Часть 2. роль инсулина в увеличении количества жира в организме
Инсулин выполняет в организме самые разные функции. Основная задача инсулина – управлять циркулирующими концентрациями питательных веществ (главным образом, трех основных видов топлива, используемых организмом: глюкозы, аминокислот и жирных кислот), поддерживать эти концентрации в оптимальных пределах и координировать изменения соотношений между этими метаболическими «горючими», что становится необходимым, когда человек потребляет больше того или иного из них.
Инсулин оказывает на жировые и мышечные ткани ряд воздействий, которые благоприятствуют сохранению жира и подавляют его сжигание. Это лежит в основе аргументации Таубса в поддержку идеи о том, что инсулин вызывает накопление жира. Некоторые из таких воздействий признаны уже несколько десятков лет.
Идея Таубса настолько проста, что кажется невероятным, чтобы никто прежде до этого не додумался. На самом деле, эта идея существует давно, но имеет очень незначительное влияние на современных исследователей ожирения, так как она не согласуется с данными множества первичных наблюдений, о чем будет подробно сказано ниже.
Инсулин подавляет сжигание жиров по той причине, что оно является сигналом избытка глюкозы. Инсулин как бы приказывает тканям прекратить сжигание жира, так как в качестве топлива доступны углеводы. Если вы съедите 500 калорий углеводов, вы сожжете эти углеводы по указанию инсулина, который также позаботится о том, чтобы содержащийся в организме жир, в основном, оставался при этом внутри ваших жировых клеток.
Если же вы съедите 500 калорий жиров, вы сожжете жиры вместо углеводов, но так как вы только что съели жир, ваши собственные жировые запасы будут расходоваться ничуть не больше, чем тогда, когда вы ели углеводы. Таким образом, хотя, после приема углеводов, инсулин временно подавляет сжигание жиров и выход жира из жировых клеток, в итоге, съев такое же количество калорий, вы в любом случае будете иметь в своих жировых клетках одно и то же количество жира. Теперь вы знаете об инсулине больше, чем многие популярные гуру от диетологии.
Поскольку (как я надеюсь) все мы согласны с тем, что первый закон термодинамики применим к людям, для того, чтобы инсулин приводил к накоплению жира, он должен увеличивать потребление энергии, уменьшать расход энергии, либо делать и то, и другое. Давайте выясним, так ли это.
Рассмотрим влияние инсулина на потребление пищевых продуктов. Для максимальной реалистичности сравним чувство насыщения и последующий прием пищи для различных видов пищевых продуктов, которые в разной степени вызывают повышение уровня инсулина. При равенстве калорий и белков, высокоуглеводная пища вызывает такое же или большее насыщение, по сравнению с высокожирной пищей, несмотря на гораздо более значительную инсулиновую реакцию (4, 5, 6, 7).
За счет инсулин-стимулирующего действия белков, низкоуглеводная, но высокобелковая пища может иногда стимулировать выработку инсулина в равной или даже большей степени, чем высокоуглеводная пища, хотя даже в этих случаях более сильная секреция инсулина связана с повышенным чувством сытости (8).
Эксперименты, в ходе которых исследователи давали добровольцам белковую пищу, в разной степени способствующую выработке инсулина, показывают, что уровень сытости положительно коррелирует со степенью выработки инсулина (9,) что противоречит идее о том, что инсулин стимулирует прием пищи.
Если бы повышенный уровень инсулина приводил к увеличению запасов жира и увеличению объема принимаемой пищи, то это должно было бы воспроизводиться в опытах с искусственным повышением уровня инсулина у животных (так как у всех млекопитающих инсулин действует на жировые клетки одинаковым образом).
Однако этого не наблюдается. Инъекции инсулина в дозах, которые не вызывают явной гипогликемии, не приводят к увеличению объема принимаемой пищи, а в некоторых случаях даже уменьшают его (48). Хроническое повышение уровня циркулирующего инсулина (до значений, при которых не наступает гликемия) приводит к сокращению объема принимаемой пищи и снижению веса у животных, не страдающих диабетом.
При этом они остаются здоровыми, вопреки тому, что должно было бы наступить в соответствии с вышеупомянутой идеей (49,50). Во всяком случае, инсулин приводит к уменьшению объема принимаемой пищи и количества жира в организме, и как показывают исследования, это действие осуществляется через мозг.
У бабуинов, в мозг которых вводили инсулин, наблюдались подавление аппетита и потеря жира: этот результат согласуется с тем, что функции, выполняемые в мозгу инсулином и лептином, пересекаются (10, 11). Отключение рецепторов инсулина в мозгу приводит к увеличению жировой массы у грызунов.
Это наводит на мысль о том, что одной из функций инсулина является сдерживание роста жировой массы (12). Кроме того, одновременно с инсулином вырабатывается другой секрет – амилин, который подавляет поступление пищи и рост массы (13). Поэтому некоторые исследователи проблем ожирения считают инсулин гормоном, противодействующим ожирению.
Теперь разберемся с расходованием энергии. Если инсулин способствует накоплению жира в связи со снижением расхода энергии (как предполагается – по той причине, что при высоком уровне инсулина жир оказывается «запертым» внутри жировых клеток), то у людей с более высоким уровнем инсулина натощак должен наблюдаться более низкий расход энергии в состоянии покоя.
К счастью для нас, эта гипотеза была проверена. По меньшей мере, два исследования показали, что более высокий уровень инсулина натощак сопровождается более высоким (а не более низким) расходом энергии – независимо от количества жира в организме (14, 15).
В любом случае, это нечто прямо противоположное тому, что должно было бы произойти согласно оцениваемой нами гипотезе. А как же быть со скачкообразным повышением уровня инсулина после употребления в пищу углеводов? Несколько проведенных на эту тему исследований неизменно показывали, что при контролируемых изокалорийных условиях, значительные изменения в соотношении «углеводы/жиры» не оказывают сколько-нибудь заметного влияния на расход энергии – даже в течение продолжительных периодов времени (16,17.)
Итак, если инсулин не приводит ни к увеличению энергопотребления (во всяком случае, сочетание инсулина и амилина, вырабатываемых поджелудочной железой в ответ на прием углеводов, вызывает снижение энергопотребления), ни к сокращению расхода энергии, каким же образом он может способствовать накоплению в организме энергии в виде жира?
Энергия не появляется ниоткуда словно по волшебству. Люди страдают ожирением не из-за того, что у них высокий уровень инсулина натощак, а несмотря на это. Действительно, скачкообразное повышение уровня инсулина после еды временно сокращает выведение жира из жировых клеток, но, если проанализировать совокупный энергетический баланс за 24 часа, оказывается, что такие инсулиновые скачки, в сочетании с секрецией всех остальных гормонов, выделяемых в ответ на прием пищи, не приводят к накоплению жира.
Именно так, по логике, и должна работать система, рассчитанная на то, чтобы конструктивно реагировать на поступление в организм основных питательных веществ в самых разных пропорциях. Инсулин появился у нас в организме не для того, чтобы мы становились толстыми, так же как холестерин «придуман» не для того, чтобы люди страдали от сердечных приступов.
Рассмотрим теперь аргументы, приводимые в пользу инсулиновой гипотезы ожирения на основании обычного здравого смысла:
- Больные диабетом I типа, организм которых не вырабатывает инсулин в достаточных количествах, теряют жир.
- Животные, на жировых клетках которых отсутствуют рецепторы инсулина, отличаются стойкостью к увеличению количества жира.
- Инсулиновая терапия часто вызывает увеличение количества жира у диабетиков.
- Постоянные инъекции инсулина в одно и то же место приводят к скоплению жира (липоме) в этом месте.
- В ходе контролируемых испытаний два лекарственных препарата, которые подавляют секрецию инсулина – диазоксид и октреотид – иногда вызывают потерю веса.
Все эти наблюдения верны, и на первый взгляд, казалось бы, подтверждают названную гипотезу. Манипулирование инсулиновой сигнализацией может приводить к изменению жировой массы, а у больных ожирением уровень инсулина повышен: значит, ожирение должно быть с ним как-то связано, верно? Увы: эти доводы при ближайшем рассмотрении рассыпаются – и не потому, что они основаны на неверных наблюдениях, а по той простой причине, что они не имеют никакого отношения к обычному ожирению.
При ожирении, как и при большинстве других заболеваний, сопровождающихся высоким уровнем инсулина, этот повышенный уровень инсулина является симптомом инсулинорезистентности: эти два явления развиваются параллельно друг другу. Поджелудочная железа вырабатывает больше инсулина из-за того, что ткани ее недостаточно хорошо «слышат», поэтому им для выполнения своей работы нужно больше инсулина.
Чем выше инсулинорезистентность, тем больше инсулина. Здесь главное понять: повышенный уровень инсулина при ожирении есть компенсаторная реакция на инсулинорезистентность, т.е. на сниженный инсулиновый сигнал. Клетки не замечают усиления инсулиновой сигнализации, так как они инсулинорезистентны, поэтому нелогично объяснять обычное ожирение действием повышенного уровня инсулина.
Перечисленные выше аргументы (1-5) относятся к случаям, кода уровень инсулина и/или чувствительность к инсулину изменяются независимо друг от друга – вследствие того или иного патологического процесса (аутоиммунных нарушений островковых клеток поджелудочной железы), генетических манипуляций (отключения рецепторов инсулина жировых клеток) или в результате действия лекарственных средств.
Поэтому они не имеют отношения к обычному ожирению, где уровень инсулина и инсулинорезистентность повышаются параллельно таким образом, что общее действие инсулина сохраняется на прежнем уровне или ослабляется. Если мы хотим провести эксперимент, который действительно имеет значение для рассматриваемого вопроса, мы можем использовать модели испытаний на животных, которых подвергают генетическим манипуляциям для поддержания чувствительности к инсулину при диетах, способствующих увеличению количества жира, что, как ожидается, должно устранить повышение уровня инсулина, наблюдаемое обычно при таких диетах.
Такие эксперименты показывают: не наблюдается заметных различий в том, как происходит накопление массы жира у животных, испытывающих повышение уровня инсулина, и среди тех, у которых такое повышение отсутствует: и в том, и в другом случае увеличение количества жира происходит примерно с одной скоростью (17a, 17b, 17c).
Что касается диазоксида и октреотида (аргумент №5), это крайне неспецифические препараты, оказывающие на гипоталамус (мозг) такое действие, которое, как предполагается, влияет на состояние жировой массы; поэтому, фактически, остается неизвестным, лежит ли в основе их действия снижение уровня циркулирующего инсулина или какой-то другой механизм.
Довод о наборе жира диабетиками, которые лечатся инсулином (аргумент №3), тоже не так безупречен, как может показаться на первый взгляд. В среднем, диабетики действительно набирают жир, когда они начинают инсулиновую терапию с применением инсулинов кратковременного действия.
Это отчасти объясняется тем, что инсулин препятствует выведению ими с мочой глюкозы (гликозурии) в количестве, соответствующем примерно 200 калорий в день. Кроме того, имеющегося у них инсулина недостаточно для того, чтобы ограничивать вывод жира из жировых клеток (липолиз), что, как было указано выше, составляет одну из функций инсулина.
Когда этот дефицит инсулина (абсолютный или относительный) восполняется, диабетик по очевидной причине набирает вес. Наконец, инсулины кратковременного действия трудно контролировать, и часто при их применении возникают случаи, когда содержание глюкозы опускается до слишком низкого уровня (гипогликемия), что является потенциальным стимулом к приему пищи и набору жира.
Итак, что же происходит, когда инсулин вводят диабетикам с относительно легкой формой заболевания, у которых отсутствует значительная гликозурия, причем используют инсулин, который дольше задерживается в кровотоке и, как следствие, реже вызывает гипогликемию?
Попытка найти ответ на этот вопрос была предпринята в ходе прошедшего недавно масштабного испытания – ORIGIN (17d). Исследователи отобрали методом случайной выборки 12 537 человек с диабетом или предиабетическим состоянием для инсулинотерапии или обычного лечения и наблюдали за их состоянием в течение 6 лет.
Инсулиновая группа получала инсулин гларгин – «базальный» инсулин продолжительного действия, который поддерживает повышенный базовый уровень инсулина в течение суток. В ходе этого исследования инсулиновая терапия, в среднем, приводила к снижению уровня глюкозы натощак со 125 до 93 мг/дл, т.е. дозировка явно была достаточно высокой для того, чтобы оказывать значительное биологическое действие.
Через 6 лет, за которые уровни инсулина в группах расходились, разница в массе тела составила всего 4,6 фунта (2,1 кг), что, по меньшей мере, отчасти объясняется тем, что в инсулиновой группе чаще наблюдалась гипогликемия, и принималось меньше метформина (противодиабетического препарата, вызывающего потерю жира).
В результате другого исследования, проведенного ранее, три различных вида инсулина долговременного действия за три месяца фактически приводили к небольшой потере веса (17e). Согласитесь, это не очень вяжется с идеей о том, что повышенный уровень инсулина якобы способствует ожирению.
При ожирении жировая ткань инсулинорезистентна. Жировая ткань больных ожирением подавляет выброс жирных кислот в ответ на экспериментально повышенный уровень инсулина или прием смешанной пищи не столь эффективно, как жировая ткань стройного человека (18, 19).
Вообще-то, и в базальных условиях из жировой ткани страдающих ожирением выделяется такое же или даже большее количество жирных кислот, как у стройных людей (20, 21). Если это так, почему же они не избавляются от ожирения? Все просто: долговременная скорость поступления жира в жировые клетки равна скорости выведения жира из клеток или даже выше ее.
И раз уж мы заговорили об этом, рассмотрим идею о так называемом «внутреннем голодании». Таубс предполагает, что люди переедают по той причине, что они не могут добраться до своих жировых хранилищ из-за повышенного уровня инсулина. Но у страдающих ожирением уровень циркулирующего жира – в норме или даже повышен (22, 23), в связи с чем возникает вопрос: как такое возможно?
Давайте также разберемся с утверждением о том, что люди, страдающие ожирением, не обязательно едят больше стройных. Общеизвестно, что статистические данные, связанные с питанием, часто бывают неточными. Но есть, как минимум, один способ измерить общее потребление энергии точным и объективным образом.
Этот способ известен как «метод дважды меченой воды» (DLW). Исследования по методу DLW показывают, что, с учетом искажающих факторов (пола, возраста и физической активности), люди, страдающие ожирением, почти всегда расходуют больше и потребляют больше калорий, чем стройные люди.
(24, 25). Страдающие ожирением, у которых масса тела стабильна, отличаются более интенсивным выходом энергии из жировых клеток и более высокой скоростью метаболизма, но этого недостаточно для преодоления более высокого потребления калорий, которое у них также наблюдается (26, 27). Это неоднократно подтверждалось и сейчас может быть просто принято, как факт.
Если повышенный уровень инсулина приводит к набору жира, это должно подтверждаться данными научных наблюдений. Все, что для этого нужно – найти людей с различными значениями уровня циркулирующего инсулина (с учетом исходной жировой массы) и посмотреть, сбывается ли прогноз относительно увеличения количества жира с течением времени.
К счастью для нас, такие исследования не раз проводились. В большинстве из них оказывалось, что уровень инсулина никак не связан с увеличением количества жира в будущем или лица с более высоким исходным уровнем инсулина натощак со временем набирают даже меньше жира, по сравнению с теми, у кого уровень инсулина натощак ниже (27a).
По данным самого последнего исследования, более высокий исходный уровень инсулина (и соответственно, более высокая инсулинорезистентность) приводил к менее значительному набору жира с течением времени, но эта зависимость на практике компенсировалась за счет поправки на исходную жировую массу, после внесения которой между инсулином и набором жира оставалась нулевая корреляция (27b).
Таким образом, инсулиновая гипотеза противоречит основам термодинамики, исследованиям биологических функций инсулина и данным наблюдений. Страдающие ожирением не испытывают недостатка в способности выделять жир из жировых клеток и сжигать его. Напротив, они высвобождают из жировых клеток и сжигают даже больше жира, чем стройные люди.
Проблема в том, что это компенсируется более высоким потреблением энергии и более высокой скоростью включения жира в жировые клетки, поэтому действие повышения расхода энергии сводится к нулю. Это показывает, что инсулин не вызывает ожирения, действуя непосредственно на жировые клетки, в результате чего в них накапливается жир.
