Эстрогены

Эстрогены Здоровье

Метилирование эстрогенов, ожирение и рак молочной железы

Эстрогенопосредованная пролиферация является одним из ключевых процессов регуляции нормального роста и развития молочной железы (МЖ). В условиях повышенного синтеза и/или замедленной инактивации эстрогенов эпителий МЖ наиболее чувствителен к мутагенному или аберративному воздействию, так как чаще вступает в фазу митотического цикла и ограничен во времени, необходимом для репарации повреждений.

Доброкачественная дисплазия МЖ (ДДМЖ) не является облигатным предраком. Однако формирование пролиферативных форм ДДМЖ и неотрансформация ткани МЖ в любом возрасте может осуществляться под влиянием одних и тех же факторов. Поэтому изучение влияния модифицируемых факторов риска на организм женщины в репродуктивном возрасте имеет колоссальное значение с точки зрения профилактики любых типов опухолей МЖ.

Биотрансформация эстрадиола осуществляется по двум направлениям:

1) преобразование в менее активный эстрон с помощью фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы (17β-HSD) (процесс обратимый);

2) собственно метаболизм как самого эстрадиола, так и эстрона, полная инактивация с последующим выведением из организма конечных продуктов.

Главным органом метаболизма эстрогенов является печень, но осуществляется он и в периферических тканях. Экскреция неактивных метаболитов эстрогенов происходит в конъюгированном виде, в составе эфиров с серной или глюкуроновой кислотами, преимущественно с желчью.

Первым этапом метаболизма является ферментативное гидроксилирование (присоединения ОН-группы к углеродным атомам в различных положениях молекулы эстрогена). Основными путями гидроксилирования является образование катехолэстрогенов (2-ОН- и 4-ОН-производных) и 16α-ОН-производных эстрогенов. 2-ОН-эстрадиол (2-ОН-Е2) и 4-ОН-эстрадиол (4-ОН-Е2) могут трансформироваться, соответственно, в 2-ОН-эстрон (2-ОН-Е1) и 4-ОН-эстрон (4-ОН-Е1) [1].

Для 2-ОН-эстрогенов характерно слабое связывание с классическими рецепторами эстрадиола (ER). Тем не менее оно обеспечивает защиту от взаимодействия с более активными гормонами и метаболитами, препятствуя избыточной пролиферативной активности. Для 4-ОН-производных характерна низкая скорость выведения из организма, что способствует более продолжительному их воздействию на организм. Кроме этого, их отличает большая тканевая концентрация и хорошее связывание с ER. 16α-ОН-Е1 является мощным агонистом эстрогенов, митогенность которого превосходит таковую эстрадиола [2].

16α-гидроксилирование Е2 и Е1 завершается образованием эстриола — конечного продукта, конъюгат которого с глюкуроновой кислотой выводится почками. Катехолэстрогены (2-ОН-Е2 и 4-ОН-Е2, 2-ОН-Е1 и 4-ОН-Е1) вступают во второй этап метаболизма — метилирование гидроксиметаболитов [2, 3].

В результате метилирования катехолэстрогены превращаются в неактивные метоксиметаболиты (2-метоксиэстрадиол и 4-метоксиэстрадиол, трансформируемые, соответственно, в 2-метоксиэстрон и 4-метоксиэстрон). Обязательным условием полной инактивации катехолэстрогенов является доступность не только метильных групп, но и антиоксидантов [4]. При дефиците антиоксидантов [2] из катехолэстрогенов образуются хиноны или семихиноны.

Хиноны и семихиноны обладают высокой повреждающей активностью в отношении ДНК, т. е. генотоксичностью [1, 2]. Однако дериваты 2-катехолэстрогенов (2,3-хиноны) считаются безопасными в отношении канцерогенеза. Они образуют с ДНК стабильные комплексы (ДНК-аддукты), сохраняющиеся в молекуле ДНК до полного завершения репарации. В отличие от 2,3-хинонов, производные 4-катехолэстрогенов (3,4-хиноны) высвобождаются от связи с ДНК, оставляя после себя нерепарируемые участки и закрепляя повреждение молекулы ДНК в последующих поколениях клеток. Активность 4-ОН-эстрогенов и их производных как канцерогенов не вызывает сомнений.

cбалансированный метаболизм эстрогенов включает превращение 4-OH-E2 в его метоксипроизводное как в печени, так и во внепеченочных тканях. Следовательно, достаточная активность метилирования в эпителии молочной железы препятствует переориентировке метаболизма в проканцерогенном направлении [5].

Процессы метилирования веществ до их метоксипроизводных (перенос метильных групп (-СН3) на белки, полисахариды, фосфолипиды, ДНК, РНК) являются главными в инактивации не только гормонов, но и различных соединений, предназначенных для выведения из организма.

Классический донатор подвижных метильных групп — метионин (незаменимая аминокислота), поступающий в организм человека в составе белков пищи. При участии фермента метионин-аденозилтрансферазы из метионина образуется макроэргическое коферментное производное S-аденозилметионин (SAM). SAM является донатором метила для 200 метилтрансферазных преобразований ДНК, РНК, белков и метаболитов, участвуя в очень многих метаболических и сигнальных путях [6].

Метилирование катехолэстрогенов осуществляется при участии фермента катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), синтез и активность которого кодируется геном COMT, расположенным на хромосоме 22q11. Функциональность гена СОМТ определяется его полиморфизмом. Замены аминокислот валина в позиции 158 на метионин (Val-158-Met), обозначаемые латинскими буквами G и A (по названиям нуклеотидов гуанин и аденин в соответствующих этим аминокислотам позициях ДНК) и определяет его активность. Возможными сочетаниями у индивида являются: GG (Val/Val) — высокая, AG (Val/Met) — промежуточная, AA (Met/Met) — низкая активность. При генотипе АА ферментативная активность КОМТ втрое ниже, чем при генотипе GG.

Полиморфизм гена COMT Val-158-Met обсуждается в качестве маркера рака МЖ (РМЖ) как у женщин репродуктивного [7, 8], так и постменопаузального возраста [7, 9], поскольку определяет замедление инактивации эстрогенов [10]. Однако результаты ряда исследований не только не подтверждают этой зависимости [11, 12], но и отмечают уменьшение риска РМЖ среди носителей слабого генотипа CОМТ [13, 14].

Анализ последовательности ДНК гена СОМТ не отвечает на вопросы об эпигенетических изменениях его активности на уровне клетки. Выраженная индивидуальная вариабельность экспрессии гена и, соответственно, синтеза КОМТ определяют риск развития эстрогензависимых опухолей [1]. Не исключено, что повышение экспрессии ослабленного гена СОМТ в эпителии МЖ способно полностью защитить ткань от дефицита метилирования эстрогенов. Напротив, хроническое снижение экспрессии гена, несмотря на наличие здорового, сильного фенотипа СОМТ, может оказаться сопряженным с накоплением генотоксических продуктов незавершенного метаболизма. Факторами, определяющими статус общего метилирования в организме, являются возраст [15, 16], абсолютный дефицит и сезонные колебания пищевых донаторов метила [6, 17], употребление сверхдопустимых количеств алкоголя [18, 19].

Ожирение, несомненно, сочетается с ослаблением реакций метилирования в связи с развитием стеатоза печени [20] и, возможно, через нарушение адипокиновой регуляции активности КОМТ [21]. Обсуждая эстрогензависимую пролиферацию как фактор риска развития РМЖ, стоит упомянуть, что эстрогены, наряду с другими стероидами, являются модуляторами процессов липолиза через различные типы эстрогеновых рецепторов (ERα, ERβ1—ERβ5). Эстрогены избирательно влияют на активность гормончувствительной липазы, регулируя плотность адренергических рецепторов в различных по топографической принадлежности жировых депо [22]. Повышение общей массы жировой ткани всегда влечет за собой изменение потребности организма в экспрессии гена СОМТ. У больных с ожирением в случае несостоятельности КОМТ и незавершенной инактивации как катехоламинов, так и эстрогенов, возникает риск дополнительного усиления проонкогенной активности, в частности, в М.Ж. Поэтому вопрос о роли экспрессии гена СОМТ при наличии ожирения и других внешних факторов, определяющих полноценность метилирования, как предиктора РМЖ, остается открытым.

Жировая ткань является одной из главных «мишеней» стероидных гормонов; в то же время адипоциты способны накапливать, метаболизировать и синтезировать эти гормоны [22]. Прекращение овариальной функции в период физиологической постменопаузы сопровождается изменением жирового и углеводного баланса с развитием резистентности к инсулину и лептину [23]. Дефицит эстрадиола обусловливает сокращение энергетических потребностей организма в целом [24]. На этом фоне гиподинамия в сочетании с избыточным потреблением калорий приводят к развитию ожирения.

В период постменопаузы жировая ткань становится источником эстрона, наибольшие объемы которого продуцируются висцеральными адипоцитами [25]. Несмотря на снижние абсолютных концентраций эстрадиола, ожирение характеризуется повышенной концентрацией эстрона, что создает дополнительный риск стимуляции эстрогенопосредованных реакций [26].

Особенностью нормальной ткани МЖ в постменопаузе является то, что (в отличие от возрастного снижения уровня эстрогенов в крови) содержание в ней эстрадиола и эстрона практически не уступает таковому у женщин с сохраненным менструальным циклом. Накопление или сохранение привычных концентраций эстрогенов достигается несколькими путями: усилением их захвата из циркуляции, активацией интрамаммарного синтеза и повышением чувствительности эстрогеновых рецепторов. Захват эстрона и в меньшей степени эстрадиола из циркуляции значительно преобладает над его синтезом [1, 2].

Ассоциация ожирения с риском РМЖ у женщин в период постменопаузы существует, вероятно, лишь при ER-позитивных формах этого заболевания [26]. Сведения о силе прогнозируемой взаимосвязи, по данным метаанализов последних лет, колеблются от ее полного отсутствия до многократного превышения риска (OR от 0,63 до 2,89, в среднем OR 1,15 (95% ДИ: 1,07—1,24) [27]. Вероятно, следует ожидать увеличения расчетного показателя риска РМЖ с поправкой на индекс массы тела (ИМТ). В частности, по данным X. Xia и соавт. [28], относительный риск для ИМТ 35 кг/м2 выше (RR = 1,26; 95% ДИ: 1,07—1,50), чем для ИМТ 30 кг/м2 (RR = 1,12; 95% ДИ: 1,01—1,24).

Интересно, что собственно ожирение у пациенток пременопаузального периода не только не рассматривается рядом авторов [1, 26, 29] как фактор риска РМЖ, но признается даже протектором этого заболевания. Тем не менее у женщин в пременопаузе при уже развившемся РМЖ, ИМТ ассоциируется с ухудшением прогноза на выживание [29]. Вопрос о механизмах проонкогенной активации у пациенток с ожирением в период постменопаузы и, напротив, антиканцерогенной адаптации в пременопаузе не изучен.

Жировая ткань уже многие годы не рассматривается только как хранилище энергии. После открытия способности адипоцитов к синтезу до 50 гормонов и цитокинов (под обобщающим названием адипокины), эту ткань принято считать эндокринным органом.

Существует два основных типа жировой ткани, отличающихся по своим функциональным и метаболическим характеристикам, а также микроскопическому строению: белая (white adipose tissue — WAT) и бурая (brown adipose tissue — BAT) жировая ткань. У взрослых людей практически вся жировая ткань относится к типу белой. Ее основная роль заключается в депонировании жира (как источник энергии) и воды, ограничении теплопотерь и механической защите. Именно белый адипоцит обладает колоссальной эндокринной активностью, секретируя различные адипокины.

Ранее считалось, что бурая жировая ткань присуща только новорожденным. Однако в последние годы было установлено, что ВАТ небольшими участками локализуется в надключичной, шейной, околопозвоночной, подмышечной, медиастинальной, перикардиальной, периренальной и перинадпочечниковой, трахеоэзофагеальной, межреберной и мезентериальной областях зрелых индивидов [30]. Бурые адипоциты, как и миоциты, происходят из миогенного фактора дермальной мезодермы (Myf 5 ), в то время как белые адипоциты — из мезенхимальных стволовых клеток [31]. BAT — специализированный тип жировой ткани, основной функцией которого является производство тепла. Активация норадреналином и адреналином β3-адренорецепторов, как на центральном, так и на периферическом уровне — основной механизм регуляции термогенеза в зрелой бурой жировой ткани и липолиза в белой жировой ткани. Термогенный потенциал, вызванный норадреналином, может возрастать до 84% от исходного. ВАТ может сжигать до 50% поступающих в организм триглицеридов и 75% углеводов [32].

Во внутренней мембране митохондрий бурых адипоцитов присутствует разобщающий белок 1 (uncoupling protein 1 — UCP1), благодаря которому бурый адипоцит генерирует тепло с бо́льшими энергетическими затратами, причем независимо от мышечной активности. При генетической предрасположенности к ожирению и связанным с ним метаболическим нарушениям численность UCP1-содержащих бурых адипоцитов существенно ниже [33]. Бурый жир, подобно белому, является источником типичных адипокинов, таких как лептин, адипонектин и др., а также цитокинов, хотя вклад бурых адипоцитов в общую продукцию адипокинов недостаточно определен [34]. Недавние исследования показали, что, помимо термогенеза, ВАТ участвует в клиренсе триглицеридов (поглощение богатых триглицеридами липопротеинов), утилизации глюкозы, обладает воспалительной функцией, отличной от WAT [35]. Всего в организме взрослого человека содержится до 50—80 г BAT, но она не всегда находится в метаболически активном состоянии. Количество BAT уменьшается при старении, а также при ожирении, вероятно, вследствие нарушений метаболизма [36].

Непостоянными компонентами белых жировых депо являются так называемые бежевые адипоциты (beige), рассеянные среди белых. «Бежевые» адипоциты образуются из существующих белых и/или возникают de novo [30, 35]. Пусковыми факторами преобразования «белого» адипоцита в «бурый» («браунинг» белого адипоцита) через промежуточный «бежевый» является охлаждение организма, стимуляция β-адренорецепторов [30], физическая нагрузка [31]. При этом белые адипоциты в процессе трансформации теряют отрицательные метаболические свойства. Таким образом, функциональная активность ВАТ сочетается с повышением чувствительности к инсулину [37], регрессом массы тела [31] и гипертриглицеридемии, улучшением течения сахарного диабета 2-го типа [37].

Особенностью ожирения является хроническое воспаление. В жировой ткани в связи с гипертрофией, гиперплазией, фиброзом внеклеточного матрикса происходит окклюзия капиллярной сети с формированием очагов стойкой ишемии. Гипоксия адипоцитов сопровождается экспрессией провоспалительных адипокинов: интерлейкина-6 (ИЛ-6) лептина, фактора ингибиции миграции макрофагов, что тормозит дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты. В этих условиях липидная нагрузка резко увеличивает степень гипертрофии имеющихся адипоцитов [38].

Вследствие некроза части адипоцитов при гипоксии активизируется макрофагальная система, нацеленная на элиминацию погибших клеток. Степень макрофагальной инфильтрации коррелирует с общим количеством жира в организме. Являясь основными источниками фактора​*​ ФНО-α и ИЛ-6, макрофаги образуют короноподобные структуры вокруг погибших адипоцитов [39]. Макрофаги, активизировавшиеся во время набора массы тела, фенотипически отличаются от резидентных макрофагов жировой ткани. Резидентные макрофаги в жировой ткани стройных людей производят относительно низкие количества воспалительных молекул, включая ФНО-α, ингибитор активатора плазминогена-1, а также ИЛ-6. Напротив, макрофаги, ставшие активными в жировой ткани, продуцируют в больших количествах воспалительные молекулы, которые усиливают системное воспаление и резистентность к инсулину [40]. Таким образом, гипоксия становится пусковым фактором хронического воспалительного процесса, способствуя развитию атеросклероза и сахарного диабета 2-го типа — заболеваний, ассоциированных с ожирением [41]. Известно, что ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, моноцитарный хемоаттрактантный фактор-1 (MCP1), являющийся одним из маркеров повреждения эндотелия сосудов [42], и другие могут усиливать митогенетическую, антиапоптотическую активности, участвуя в прогрессии опухолевых заболеваний [43]. Кроме проканцерогенного эффекта, ИЛ-6 и ФНО-α способны стимулировать экспрессию ароматазы, усиливая эстрогензависимый пролиферативный клеточный потенциал.

Гипоксия активирует синтез так называемых гипоксия-индуцибельных факторов — HIF1α, HIF2α и HIF3α с последующим усилением HIF-зависимой экспрессии генов, необходимых для адаптации и выживания клеток и стимуляции ангиогенной активности. Проангиогенный ответ на гипоксию должен реализоваться через усиление активности основного ангиогенного фактора — фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-А) в адипоцитах, особенно в висцеральных жировых депо [44]. Однако в последние годы доказан дефицит микроваскуляризации (коррелирующий с воспалительной инфильтрацией макрофагов и концентрацией цитокинов) в качестве важной причины поддержания воспаления WAT. Иными словами, ожирение ассоциируется с ослаблением ангиогенного ответа на гипоксию [36].

Итак, гипоксия сопровождается активацией HIF, но их избыточная экспрессия не позволяет полноценно осуществить проангиогенную стимуляцию и восполнить дефицит кислорода в жировой ткани [36]. Причиной такой нереализованности защитных механизмов является дисбаланс между разновидностями HIF. Так, при ожирении в WAT усиливается синтез HIF1α и HIF2α. Вероятно, синтез VEGF-A и ангиогенез в WAT зависит не от HIF1α [44], а требует достаточного присутствия именно HIF2α. Именно индукция синтеза HIF2α могла бы обеспечить полноценный ангиогенез и защиту от развития воспаления в WAT, но продукция этого фактора снижена в пользу HIF1α. Кроме того, HIF2α ответственен за термогенную функцию ВАТ (за счет усиления экспрессии UCP1). При общем усилении продукции HIF концентрации HIF2α оказываются недостаточными. Еще одним объяснением парадоксального дефицита васкуляризации могут послужить данные о генерации в адипоцитах не одной, а нескольких изоформ VEGF-A, различающихся биологическим эффектом (в частности, проангиогенного VEGF-A165a и антиангиогенного VEGF-A165b) [45].

ВАТ в целом более васкуляризована, чем белая жировая ткань, что связано с необходимостью дополнительной подачи кислорода и питательных веществ для термогенеза. Но при ожирении, ВАТ как и WAT участвует в процессе депонирования липидов. Гипертрофия бурых адипоцитов повышает вероятность дефицита снабжения кислородом, что ингибирует острый термогенный эффект [46]. Доказано, что при ожирении имеет место гипоксия не только WAT, но и ВАТ. Дисфункция ВАТ, как и WAT, объясняется рассогласованием продукции субъединиц HIF [44, 47] и невозможностью полноценной активной реализации проангиогенных свойств VEGF-A [47].

Конечным результатом гипоксии BAT является изменение морфологии бурых адипоцитов вследствие деградации митохондрий (митофагии), накопления липидных капель, нарушения метаболизма, увеличения массы [36]. Бурые клетки приобретают свойства белых адипоцитов («wheitening»), с последующим развитием резистентности к инсулину и снижением термогенеза [46].

В конечном счете недостаточное кровоснабжение бурых жировых депо приводит к невостребованности адренергической сигнализации. Полноценный контроль термогенеза и других метаболических функций ВАТ оказываются невыполнимым. Перенаправление катехоламиновой стимуляции гормончувствительной липазы на WAT, повышение потребности в усиленной экспрессии СОМТ — таковы вероятные последствия измененного метаболизма ВАТ.

Эстрадиол является естественным регулятором термогенеза в ВАТ, действуя через ERα-зависимое ингибирование АМФ-активиуемой протеинкиназы в вентромедиальных ядрах гипоталамуса. Это приводит к активации периферической симпатической нервной системы, запуску термогенеза через повышение экспрессии белка UCP1 без вовлечения в энергетический обмен белых адипоцитов [48]. Овариэктомия (в эксперименте) сопровождается усилением пролиферации митохондрий с появлением функционально менее активных органелл и понижением общего окислительного потенциала бурых адипоцитов. Заместительная терапия эстрогенами при этом не приводит к полному восстановлению параметров бурых адипоцитов, что свидетельствует об участии иных овариальных факторов (кроме концентрации эстрогенов) в реализации свойств бурых жировых клеток [49]. Таким образом, у женщин, вступающих в период постменопаузы, следует ожидать снижения общей массы и активности бурого жира.

Развитие ожирения характеризуется усилением синтеза эстрона, что теоретически может сопровождаться эстрогенопосредованной активизацией ВАТ и реализацией ее положительных метаболических эффектов. Возможно, именно гиперэстрогения на фоне ожирения у женщин в период пременопаузы (т.е. до развития абсолютного дефицита эстрадиола) путем дополнительной активации ВАТ снижает риск РМЖ. Однако существование гипоксии вызывает дисфункцию ВАТ. Соотношение позитивных и негативных эффектов ВАТ определяется возрастом, типом распределения жировой клетчатки, тяжестью ожирения и др.

В связи с этим представляют интерес данные о роли ВАТ в прогрессии или торможении роста опухолевой ткани, зависимой от стимуляции эстрогенами. Исследование 96 пациенток с РМЖ показало, что распространенность метаболически активной ВАТ, определенная методом позитронно-эмиссионной томографии у больных пременопаузального возраста (≤ 55 лет), многократно превышает таковую у больных с другими формами рака (25,6% против 2,8%; р=0,007). В то же время для больных РМЖ в возрасте старше 55 лет, т. е. имеющих дефицит эндогенного эстрадиола, такие различия нехарактерны (10,5% против 6,7%; р>0,05) [50]. В свете протекторной роли ВАТ можно было бы предположить, что повышение ее активности при РМЖ является защитной реакцией, препятствующей быстрому развитию или метастазированию процесса. В пользу этого предположения можно трактовать данные о том, что после химиотерапии РМЖ доля ВАТ уменьшается [51].

Однако оценку реакции ВАТ или ее влияния на рост опухолей затрудняет обнаруженное некоторое время назад существование интрамаммарной ВАТ, которая может играть важную роль в адаптивном термогенезе [52]. Сведения относительно вклада бурого жира [повышение количества и активности бурых адипоцитов (браунинг жирового компонента МЖ)] в рост и развитие опухолевой ткани весьма противоречивы. По данным R. Sanchez-Alvarez и соавт. [53], высокая экспрессия гена UCP1 в клетках способствует значительному росту опухоли МЖ за счет активной генерации митохондриального топлива (в частности, кетоновых тел). В подтверждение проканцерогенного эффекта ВАТ опыты на животных — носителях BRCA1 показали, что количество островков ВАТ в толще грудной железы не соответствует норме; почти в 50 раз возрастает концентрация мРНК UCP1, сопряженная с увеличением экспрессии протеина CD31 — маркера ангиогенеза [54].

В то же время полагают, что экспрессия генов-маркеров браунинга жировой ткани (UCP1, PRDM16, CIDEA, COX7A1, PGC1α, TMEM26 и TBX1) в клетках, прилегающих к опухоли, способствует не усилению, а ограничению ее роста [55] за счет изменения метаболизма митохондрий и модуляции потребления кислорода [56]. В данном контексте изучение роли жира, точнее его браунинга в протекции рака, может стать ключом к открытию новых возможностей противоопухолевой терапии.

До настоящего времени не изучена связь между экспрессией гена СОМТ, активностью КОМТ и функциональным состоянием ВАТ. Очевидно, что недостаточность КОМТ, контролирующей метаболизм катехоламинов, сопровождается активацией адренергических рецепторов [57]. Это ассоциируется с повышением метаболической активности ВАТ. Термогенный потенциал BAT усиливается за счет возрастания численности коричневых жировых клеток, количества в них митохондрий, экспрессии UCP1 и других термогенных факторов [32]. Однако помимо термогенеза, дополнительная стимуляция β3-адренорецепторов способствует синтезу бурыми адипоцитами провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 [58], обладающих проканцерогенными эффектами. Масса противоречий, встречающихся на каждом этапе анализа активности ВАТ в плане ее влияния на канцерогенез, требует пристального внимания исследователей.

Степень активности ВАТ в зависимости от ожирения и общего статуса метилирования, определяемого наследуемыми (генотип СОМТ) и прижизненными факторами (доступность донаторов метила, нарушение печеночного метаболизма метионина), меняется. Вопрос о связи изменения активности ВАТ (в целом или интрамаммарно) с экспрессией гена СОМТ и эстрогензависимой пролиферацией эпителия МЖ представляет значительный интерес. Неизвестным остается влияние эстрадиола на активность ВАТ при уже развившемся РМЖ, как и не определена роль ВАТ в отношении риска развития РМЖ. Целью исследований в данной области является поиск новых мишеней таргетной терапии пролиферативных форм доброкачественной дисплазии и РМЖ.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в определении структуры исследования, при сборе, анализе и интерпретации данных.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования, сбор и обработка полученных материалов, анализ полученных данных, написание текста — Чагай Н.Б., Мкртумян А.М. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Сведения об авторах

*Чагай Наталья Борисовна — д.м.н. [Natalia B. Chagay, MD, PhD]; адрес: Россия, 355000, Ставрополь, улица Ленина, д. 304, [address: Lenina Street, 304, Stavropol, 355000, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8022-9291; eLibrary SPIN: 2323-7791; e-mail: chagaynb@gmail.com

Мкртумян Ашот Мусаелович — д.м.н., проф. [Ashot M. Mkrtumyan, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1316-5245; eLibrary SPIN: 1980-8700; e-mail: vagrashot@mail.ru

Оцените статью
Диета
Добавить комментарий