Нутритивная терапия фенилкетонурии в стрессовых ситуациях | #01/06 | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи.

Диагностика и лечение фенилкетонурии: возможности и перспективы

306

Российский педиатрический журнал. 2021; 21(5) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2021-21-5-306-311

ОБЗОР

зоры

© БУШУЕВА Т.В., 2021 УДК 616-008.9-055.5/.7:316.356.2

Бушуева Т.В.

диагностика и лечение фенилкетонурии: возможности и

перспективы

ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 119991, г. Москва, Россия, Ломоносовский просп., 2, стр. 1

Представлен обзор современных данных о феникетонурии (ФКУ) и дифференциальной диагностике различных форм гиперфенилаланинемий (ГФА). Рассмотрены действующие в мире рекомендации по лечению пациентов с классической ФКУ и ГФА. Показано, что неонатальный скрининг обеспечивает раннюю диагностику классической ФКУ и ГФА, а своевременное назначение и приверженность больных гипофенилаланиновой диете продолжает оставаться основным методом профилактики повреждений Цнс. Молекулярная диагностика ФКУ помогает подтвердить результаты лабораторного скрининга новорожденных и облегчает выбор тактики лечения. Медикаментозная терапия сапроптерином является жизненно необходимой для ГФА, обусловленных дефицитом тетрагидробиоптерина, а также может быть применима у пациентов с классической ФКУ.

Ключевые слова: фенилкетонурия, гиперфенилаланинемия, диетотерапия, дети, фенилаланин, тетра-гидробиоптерин.

Для цитирования: Бушуева Т.В. Диагностика и лечение фенилкетонурии: возможности и перспективы. Российский педиатрический журнал. 2021; 21(5): 306-311. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2021-21-5-306-311.

Bushueva T. V.

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PHENYLKETONURIA: OPPORTUNITIES AND PROSPECTS

A review of current data on phenylketonuria (PKu) and the differential diagnosis of various forms of hyperphenyla-laninemia (HFA) is presented. There are considered existing worldwide recommendations for the treatment of patients with classical PKu and HFA. Neonatal screening has been shown to provide an early diagnosis of classical PKu and HFA, and the timely appointment and commitment of patients with a hypophenylalanine diet remains to be the main methodfor preventing cns damage. Molecular diagnosis of PKu helps to confirm the results of laboratory screening of newborns and facilitates the choice of treatment tactics. Drug therapy with sapropterin is vital for HFA, due to tetrahy-drobiopterin deficiency, and may also be applicable in patients with classical PKu.

Keywords: phenylketonuria; hyperphenylalaninemia; diet therapy; children; phenylalanine; tetrahydrobiopterin. For citation: Bushueva T.V. Diagnosis and treatment of phenylketonuria: opportunities and prospects. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2021; 21(5): 306-311. (In Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9561-2021-21-5-306-311.

For correspondence: Tatyana V Bushueva, MD, Ph.D., DSci., Leading researcher of the National Medical Research Center for Children’s Health, 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail: tbushueva1@yandex.ru

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgment. The study had no sponsorship.

Received 06.12.2021 Accepted 14.12.2021

енилкетонурия (ФКУ) – наследственное ауто-■ / # сомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит нарушение преобразования фе-ниЛаланина (ФА) в тирозин, впервые было описано в 1934 г. австрийским химиком А. Феллингом [1]. Болезнь получила название также фенилпировиноград-ной олигофрении. ФКУ объединяет несколько генетически гетерогенных патологических состояний, проявляющихся гиперфенилаланинемией (ГФА). По-

Для корреспонденции: Бушуева Татьяна Владимировна, доктор мед. наук, вед. науч. сотр. ФГАУ НМИЦ здоровья детей Минздрава России.

вышение концентрации ФА в крови новорожденного может быть вызвано наследственными (первичными) факторами, приводящими к нарушению метаболизма аминокислоты, или являться следствием тяжелых поражений печени и полиорганной недостаточности (вторичные ГФА). По данных Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), различают две группы первичной ГФА: одна из них встречается в 96-98% случаев и обусловлена нарушением активности фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), вторая развивается вследствие нарушения метаболизма тетра-гидробиоптерина (ВН4) – кофактора ФАГ[2].

Известно более 1000 мутаций в гене ФАГ, их число постоянно увеличивается [3]. Для россий-

REVIEW

ской популяции самой частой (61,4%) является мутация p.Arg408Trp, с частотой более 1% встречаются мутации IVS10-11g>a (4,1%), p.Arg261Gln (3,3%), IVS12 1g>a (2,3%), p.Arg252Trp (1,82%), p.Arg158Gln (1,65%), p.Pro281Leu (4,95%), а также мутация IVS4 5g>t (1,49%), которая для стран Европы является редкой [4].

Большинство мутаций являются точечными (мис-сенс) мутациями, которые нарушают стабильность тетрамерной структуры белка фермента. В связи с этим ФКУ рассматривают как «misfolding disease», т.е. заболевание, в основе которого лежит неправильное сворачивание белковой молекулы фермента ФАГ. В результате мутаций гена ФАГ синтезируется энзим с нестабильной структурой и недостаточной активностью, не способный осуществлять реакцию преобразования фенилаланина в тирозин, что является эти-опатогенетической основой классической ФКУ [5].

Нарушение обмена ФА приводит к увеличению её концентрации в биологических жидкостях организма, избыток метаболизируется альтернативными путями с образованием и накоплением аномальных продуктов обмена (фенилпируват, фенилацетат и др.) [6].

Одновременно отмечается снижение концентрации тирозина и дисбаланс других аминокислот в крови и ликворе [7, 8]. При отсутствии лечения у больных ФКУ нарушаются процессы миелинизации нервных волокон, вследствие токсического действия ФА и его метаболитов на нервную ткань, снижается синтез катехоламинов, гормонов щитовидной железы и меланина из-за недостаточного образования тирозина [9].

Кофактором реакции гидроксилирования ФА является дигидробиоптерин, который за счет никотина-мидадениндинуклеотидфосфата восстанавливается в тетрагидробиоптерин (ВН4). При недостаточности ферментов, принимающих участие в метаболизме ВН4, количество и его активность снижаются, что отрицательно сказывается на активности ФАГ и в некоторых случаях проявляется повышением ФА в крови, не относящимся к классической ФКУ [6]. Те-трагидробиоптерин является также кофактором реакций преобразования тирозина, триптофана и оксида азота.

В большинстве стран мира диагностика ФКУ и ГФА проводится методом неонатального скрининга. В его основе лежит определение концентрации ФА в сыворотке крови, т.е. биохимического фенотипа, что косвенно отражает степень поражения и резидуаль-ную активность фермента ФАГ [5, 10].

Результат скрининга считается положительным, если уровень ФА в крови превышает 120 мкмоль/л (2 мг%), что требует ретеста и проведения дифференциальной диагностики. По новым данным ГФА, сопровождающаяся стойкими нарушениями со стороны ЦНС, может являться следствием мутаций в гене DNAJC12 [10].

Основным методом лечения классической ФКУ и некоторых видов ГФА является диетотерапия с ограничением пищевого натурального белка и ФА. Эффективность такого лечения определяется ста-

бильным снижением уровня ФА в крови, адекватным нервно-психическим и физическим развитием больного ФКУ [11].

Существуют разнообразные подходы к организации диетотерапии ФКУ Обязательными являются значительное ограничение и определение индивидуальной квоты общего пищевого белка и ФА, выбор источника натурального белка и вида специализированного продукта, установление терапевтического диапазона уровня ФА крови, в дальнейшем – контроль нутритивного статуса и нейропсихического развития [12-14]. Определить потребности исключительно в одном ФА сложно, так как степень его конверсии в тирозин при нормальной активности фермента значительно варьирует [15].

В национальном руководстве США по ведению больных с ФКУ рекомендуемое суточное потребление ФА для младенцев составляет 130-430 мг и 2001100 мг для взрослых с учетом толерантности, при этом рекомендуемое суточное потребление тирозина в 10 раз превышает потребности в пищевом ФА [16,

17].

Диетические рекомендации для больных ФКУ по употреблению общего и натурального белка в качестве основного источника ФА различаются в странах Европы и Америки. В большинстве стран Европы они колеблются от 2 до 3 г/кг/сут, составляя в среднем около 2,5 г/кг/сут [18]. В США и Великобритании рекомендуемые суточные количества потребляемого общего белка для больных ФКУ первых двух лет жизни составляют 3-3,5 г/кг массы тела, для пациентов старше двух лет – не менее 2 г/кг массы тела, что превышает рекомендуемое в этих странах потребление общего белка для здоровых младенцев примерно на 30%.

Более высокая доза белкового эквивалента по сравнению с безопасным уровнем белка, регламентированным РАО^НО/ЦКи, достигается за счет аминокислотных смесей без фенилаланина, что способствует повышению ретенции азота и толерантности к пищевому ФА [19, 20]. Более высокая суточная квота специализированных продуктов на основе смесей аминокислот без ФА увеличивает также потребление больших нейтральных аминокислот и снижает риск белковой недостаточности [21, 22].

По другим данным суточный эквивалент общего белка, комбинированный из белков натуральных продуктов и специализированного продукта – заменителя без ФА, должен назначаться исходя из рекомендаций для здоровых людей [18]. В пользу такого подхода свидетельствуют изменения азотистого баланса и метаболизма меченного валина у здоровых и больных ФКУ одного возраста, имеющих сходные показатели физического развития. При этом не было выявлено значимых различий в темпах окисления, распада и синтеза белка у пациентов с ФКУ и здоровых людей. Следовательно, для взрослых пациентов (за исключением беременных женщин с ФКУ) потребности в белке не должны быть повышены, даже если большая часть белка пищи представлена продуктом на основе смеси аминокислот [23].

Правильная тактика ведения беременных женщин,

3П8 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2021-21-5-306-311

ОБЗОР

больных ФКУ, очень важна для здоровья ее будущего ребенка. Основой в данном случае являются прегра-видарная подготовка (планирование беременности, обследование обоих родителей, строгая гипофенила-ланиновая диета женщины, начатая до наступления беременности), а также систематический контроль уровня ФА крови не реже 1 раза в 7 сут, коррекция диеты на фоне наступившей беременности, взаимодействие с лечащим врачом. Показано, что сапропте-рина дигидрохлорид является безопасным для беременных женщин, поэтому пациенткам с классической ФКУ, которые чувствительны к терапии сапропте-рином, назначают его во время беременности. Эти меры проводятся во избежание рождения ребенка с синдромом «материнской ФКУ», характеризующимся триадой симптомов: микроцефалия, гипотрофия и различные пороки развития внутренних органов, чаще врожденные пороки сердца [24, 25].

Установлена также целесообразность персонифицированного подхода к назначению лечебного питания в соответствии с толерантностью больного к пище и ФА, а также с учетом национальных возрастных рекомендаций по потреблению основных нутриентов и энергии. Среднесуточная квота натурального белка от 5 до 10 г считается для больных ФКУ адекватной и составляет около 25% суточного потребления общего белка [18, 26].

С целью обеспечения оптимального белкового синтеза и высокой биодоступности нутриентов в качестве источника натурального белка детям первого года жизни рекомендуется грудное молоко и только при его отсутствии – детская молочная смесь, в дальнейшем в рацион вводят продукты прикорма (фрукты, овощи, низкобелковые инстантные каши) и специальные низкобелковые продукты [18].

В ряде европейских стран разрешается использовать натуральные злаки, желток, сыр и некоторые другие продукты с достаточно высоким содержанием белка и соответственно ФА. Это объясняется генетически детерминированной более высокой толерантностью к ФА больных определенных этнических групп [18, 27].

В российской популяции превалируют мажорные мутации, определяющие крайне низкую активность фермента, поэтому диетические требования в отношении блюд прикорма достаточно строги, но при их назначении всегда учитывается индивидуальная толерантность к ФА [4]. Большое значение для поддержания нормальной скорости синтеза собственных белков при допустимом для больных ФКУ содержании ФА крови имеет соотношение заменимых и незаменимых аминокислот в пище, в том числе и в продуктах лечебного питания [28].

Тирозин, который для больных ФКУ становится эссенциальной аминокислотой, является предшественником тироксина, катехоламинов и меланина, его уровень в плазме должен периодически определяться параллельно с ФА, так как возможно его снижение в сыворотке крови у некоторых пациентов, что отрицательно влияет на синтез нейротрансмиттеров и гормонов щитовидной железы [28, 29].

Показано, что дополнительная дотация тирозина

нормализует синтез допамина [30]. Поэтому рекомендуется, чтобы скор тирозина в специализированных аминокислотных смесях составлял не менее 140% по отношению к аминокислотному скору грудного молока [11].

Для взрослых и подростков с ФКУ, находящихся на расширенной диете и подверженных высокому риску аминокислотного дисбаланса, возможна замена специализированных продуктов на таблетированные или капсулированные аминокислотные препараты, основой которых являются большие нейтральные аминокислоты [31, 32]. К их числу относятся тирозин, триптофан – предшественники нейромедиаторов, а также треонин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, лизин, аргинин, гистидин и ФА. Предположение, что указанные аминокислоты конкурируют с ФА за транспортные системы, чтобы проникнуть через ге-матоэнцефалический барьер, было проверено путем количественного измерения ФА в головном мозге больных ФКУ с помощью магнитно-резонансной спектроскопии. Оказалось, что при одинаковом потреблении пищевого ФА у больных, находящихся на расширенной диете и дополнительно получавших препараты больших нейтральных аминокислот, содержание ФА в мозге было в 1,8 раз ниже, чем у тех, кто их не получал. Одновременное увеличение в питании больных дозы тирозина и триптофана рассматривается в качестве альтернативного способа лечения ФКУ [33, 34].

Помимо смесей на основе аминокислот без ФА и таблетированных препаратов на основе больших нейтральных аминокислот в США производят различные виды продуктов на основе гликомакропро-теида (GMP) – гидролизованного и обогащенного незаменимыми аминокислотами белка подсырной сыворотки с очень низким содержанием ФА [35].

Сравнительные исследования аминокислотного спектра крови больных с применением в диете специализированных продуктов на основе GMP или аминокислот без фенилаланина не выявили значимых различий, при этом скорость и усвоение GMP близки к таковым для натурального белка, что повышает интерес к продуктам на основе GMP, несмотря на присутствие в нем небольшого количества ФА [36]. Одновременно J.C. Rocha и соавт. показали, что новое поколение смесей аминокислот, созданных с использованием современных биотехнологий (phisiomimic tecnology), обеспечивают их физиологическую абсорбцию в кишечнике, подобную абсорбции аминокислот из интактного (натурального) белка [37].

Совершенствование диетологических методов терапии направлено на оптимизацию пищевой ценности лечебного рациона, улучшение состава и вкуса смесей без ФА, создание новых специализированных продуктов для больных ФКУ разного возраста с учетом длительного («diet for life») лечения [28, 34].

Большое внимание уделяется поддержанию стабильности уровня ФА, как основного фактора, влияющего на миелинизацию нервных волокон и формирование структур ЦНС. На первом году жизни ребенка, благодаря равномерному распределению белковой на-

309_

REVIEW

грузки за счет приема аминокислотных смесей в каждое кормление, удается достичь стабильности уровня фенилаланина в плазме крови, улучшения процессов ретенции и синтеза собственных белков [38, 39].

В подростковом возрасте около 50% пациентов начинают самостоятельно расширять диету. При этом пациенты бессознательно ограничивают потребление высокобелковых продуктов, что приводит к снижению квоты пищевого общего белка и повышенному уровню ФА, в крови [40]. Повышенное потребление ФА с пищей особенно школьниками и взрослыми пациентами, которым очень сложно сдерживать себя в рамках строгой диеты, также является частой причиной девиантного поведения, невротических и депрессивных расстройств. Напротив, длительный дефицит потребления ФА, белка и энергии, необходимых для «ростового скачка», стимулирует активацию катаболизма собственных белков и может приводить к повышению концентрации ФА в плазме. Поэтому в периоды ускоренного роста (младенчество, период полового созревания) потребности в ФА могут увеличиваться, однако, при этом важно, чтобы через 2-4 ч после приема пищи его концентрация в крови сохранялась в рамках допустимых значений.

Инфекционные заболевания, травмы, стрессовые ситуации, длительное голодание, индуцирующие распад белка, отрицательный азотистый баланс также способствуют повышению ФА в плазме, при этом потребление белка может быть увеличено за счет аминокислотной смеси [41]. Неадекватный метаболический контроль, применение несбалансированных продуктов без ФА могут явиться причиной различных дефицитных состояний, анемии, нарушения минерализации костной ткани, остеопороза и др. [42].

Концентрация фенилаланина в крови – это главный критерий эффективности и адекватности диетотерапии. На основании исследований, показавших нарушения когнитивного и нервно-психического развития больных ФКУ при содержании ФА выше определенных «пороговых» значений, была установлена допустимая концентрация ФА в крови больных, находящихся на лечении [28]. В соответствии с современными европейскими рекомендациями терапевтический диапазон концентрации ФА в сыворотке крови больных ФКУ составляет 120-360 мкмоль/л для пациентов с рождения до 12 лет и 600 мкмоль/л для больных старше 12 лет, для беременных женщин с ФКУ – строго 120-360 мкмоль/л [9, 34].

Согласно рекомендациям США всем пациентам с ФКУ независимо от возраста следует поддерживать концентрацию ФА крови в пределах 120-360 мкмоль/л [28].

В связи с быстрыми темпами роста и развития грудным детям требуется еженедельный контроль уровня ФА в крови и пересчет лечебного суточного рациона. Детям в возрасте от 1 года до 3 лет контроль уровня ФА и пересмотр диеты рекомендуется проводить не реже 2-х раз в мес, для школьников младшего и среднего возраста, подросткам – 1 раз в мес [43].

Долгосрочные критерии эффективности гипофе-нилаланиновой диеты – это показатели физического и нейро-психического развития ребенка, степень соци-

альной адаптации и способности к обучению. Современные возможности диетотерапии позволяют обеспечить у большинства больных ФКУ не только оптимальное физическое, но и нейропсихическое развитие при условии их комплаентности [44, 45]. Поэтому важным аспектом оказания медицинской помощи при ФКУ являются организация обучения основным принципам диетотерапии не только родителей больных детей, но и самих подростков и взрослых пациентов, а также психолого-педагогическое сопровождение семьи [34].

Трудности соблюдения диеты, необходимость строго контроля, а в дальнейшем самоконтроля пациентов стимулируют к поискам альтернативных методов терапии фенилкетонурии. Активно исследуется роль синтетического аналога тетрагидробиоптерина – са-проптерина дигидрохлорида. Он применяется в патогенетической терапии ГФА, обусловленной дефицитом тетрагидробиоптерина. Препарат также рекомендуется при умеренных формах ФКУ и ГФА, сопровождающихся резидуальной активностью ФАГ и чувствительных к терапии сапроптерином, что определяется в ходе процедуры тестирования [9, 46]. В данном случае са-проптерина гидрохлорид выступает в роли фармакологического шаперона, стабилизирующего структуру молекулы ФАГ и способствующего повышению функциональной активности фермента [47]. Большая роль при отборе пациентов для нагрузочного теста отводится исследованию генотипа больного, который определяет резидуальную активность фермента [48]. Установлено, что от 17 до 70% пациентов с классической ФКУ «отвечают» на прием сапроптерина снижением уровня ФА в крови на 30% [47]. Аргументы в пользу применения сапроптерина основаны на его потенциальной способности увеличивать толерантность к пищевому ФА, что дает возможность расширить диету пациентов с ФКУ за счет натуральных продуктов и снизить квоту специализированного продукта в суточном рационе больных

[48]. Следует помнить, что расширение диеты, являющееся целью длительного применения сапроптерина и сопровождающееся снижением потребления больными аминокислотной смеси, может значительно уменьшить потребление таких эссенциальны факторов питания, как цинк, фолиевая кислота, железо, кальций, витамин Д, что повышает риск развития дефицитных состояний

[49].

Поэтому использование сапроптерина в терапии ФКУ требует систематического мониторинга за составом пищевого рациона и толерантностью к ФА. Сапроптерина дигидрохлорид является также препаратом выбора для лечения ГФА, обусловленных мутациями в гене DNAJC12 [5, 48].

Привлекательной является идея ферментозаме-стительной терапии (ФЗТ) при ФКУ, однако, она не применяется из-за высокой нестабильности энзима фенилаланин-4-гидроксилазы, что делает невозможным ее использование в инъекциях [3].

Аналогом ФЗТ является применение фенилаланин аммоний лиазы (Pal) – рекомбинантного прокариоти-ческого фермента (recombinant Anabaena variabilis сокращенно – Pal, продуцированного в культуре E. coli и конъюгированного с полиэтиленгликолем (Peg) для снижения его иммуногенности [50].

310 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2021-21-5-306-311

ОБЗОР

Данный фермент конвертирует ФА в аммиак и транс изомер ß-фенилакриловой кислоты (транскоричную кислоту). Структура фермента Peg Pal более стабильна, чем у ФАГ, и он не нуждается в присутствии кофактора [47].

Исследования на добровольцах (взрослые больные с ФКУ) показали, что снижение уровня ФА в крови наблюдалось через 8 часов после однократного подкожного введения препарата в дозе до 1 мг/кг, эффект сохранялся около 20 дней, при этом у 1/3 пациентов отмечались нежелательные явления в виде местных и генерализованных аллергических реакций [50].

В поисках новых способов лечения ФКУ исследуется также возможность трансплантации гемопоэ-тических стволовых клеток, донорских гепатоцитов, экспрессирующих фермент ФАГ [51]. В центре внимания находятся генно-инженерные методы лечения ФКУ, испытание которых проводится на животных. Однако периодическая регенерация гепатоцитов больного ФКУ приводит к устранению геномов рекомбинантного аденоассоциированного вируса (AAV) и генная терапия, направленная на коррекцию генотипа клеток печени, оказывает лишь временное повышение активности ФАГ [52].

Новым направлением в поиске альтернативных методов лечения ФКУ явилось культивирование ген-номодифицированных штаммов различных бактерий, индуцирующих рекомбинантные ферменты, участвующие в преобразовании пищевого ФА, в первую очередь фенилаланингидроксилазу. Описано использование системы пробиотических молочнокислых бактерий L. plantarum в качестве носителя фермента фенилаланингидроксилазы, преобразующего ФА пищи в тирозин: фермент был трансформирован, экс-прессирован и секретирован в L. plantarum [52, 53].

При использовании штаммов Escherichia coli Nissle у мышей было зафиксировано снижение ФА крови на 38% по сравнению с контрольной группой, у обезьян отмечено ингибирование увеличения сывороточного ФА после пероральной пищевой нагрузки. Предложенная стратегия живой бактериальной терапии возможна для лечения нарушений обмена веществ [54].

Таким образом, благодаря неонатальному скринингу возможна ранняя диагностика классической ФКУ и ГФА, а своевременное назначение и приверженность гипофенилаланиновой диете продолжает оставаться основным методом профилактики повреждений ЦНС. Молекулярная диагностика помогает подтвердить результаты лабораторного скрининга новорожденных и облегчает выбор тактики лечения. Трудности, связанные с поддержанием строгой пожизненной диеты, и осложнения, вызванные нарушением диеты или длительными пищевыми ограничениями, стимулируют исследования в направлении новых терапевтических стратегий.

Медикаментозная терапия сапроптерином является жизненно необходимой для ГФА, обусловленных дефицитом тетрагидробиоптерина, а также может быть применима у пациентов с классической ФКУ, сохранении частичной активности фенилаланинги-дроксилазы и положительном тесте на чувствитель-

ность к сапроптерину. Несмотря на то, что часть новых методов лечения гиперфенилаланинемий являются пока экспериментальными разработками или проходят первые стадии клинических испытаний, есть основания надеяться, что новые терапевтические стратегии в будущем станут доступны для пациентов с ФКУ

Конфликт интересов. Автор данной статьи подтвердила отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

ЛИТЕРАТУРА

4. Гундорова П., Степанова А.А., Бушуева Т.В., Беляшова Е.Ю., Зинченко Р.А, Амелина С.С. и соавт. Генотипирование больных фенилкетонурией из различных регионов Российской Федерации с целью определения чувствительности к препаратам ВН4. Генетика, 2021;53(6):1-8.

9. Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей Клинические рекомендации МКБ 10: E70.0/E70.1 Год утверждения (частота пересмотра): 2021 (пересмотр каждые 3 года) http://www.dietyou.ru/news/recomend. 11. Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Тимофеева А.Г., Конь И.Я., Круглик В.И. и соавт. Диетотерапия при классической фенилкетонурии: критерии выбора специализированных продуктов без фенилаланина. вопросы современной педиатрии. 2021;12(5):40-8.

REFERENCES

1. Christ SE. Asbj0rn F0lling and the discovery of phenylketonuria. J histNeurosci. 2003;12(1):44-54.

2. https://www.omim.org/entry/612349?search=phenylketonuria&high light=phenylketonuria. 06.11.2021

3. Blau N., Hennermann J.B., Langenbeck U., Lichter-Konecki U. Diagnosis, classification, and genetics of phenylketonuria and tetrahydro-biopterin (BH4) deficiencies. Mol. Genet. Metab. 2021;104(1):2-9.

4. Gundorova P., Stepanova A.A., Bushueva T.V., Belyashova E.Yu., Zinchenko R.A., Amelina S.S. et al. Genotyping of patients with phenylketonuria from different regions of the Russian Federation to determine the sensitivity to drugs VN4. Genetika, 2021;53(6):1-8. (In Russian)

5. Blau N, Martinez A, Hoffmann GF, Thony B. DNAJC12 deficiency: A new strategy in the diagnosis of hyperphenylalaninemias. Mol Genet Metab. 2021;123(1):1-5.

6. Sumaily K.M., Mujamammi A.H. Phenylketonuria: A new look at an old topic, advances in laboratory diagnosis, and therapeutic strategies. Int. Journal of health sciences.2021;11(5):63-70

7. Hoeksma M, Reijngoud DJ, Pruim J, Valk HW, Paans AM, Spronsen FJ. Phenylketonuria: high plasma phenylalanine decreases cerebral protein synthesis. Mol Genet Metab. 2009; 96(2): 177-82.

8. Antoshechkin A.G., Chentsova T.V., Tatur VYu, Naritsin DB, Railian GP. Content of phenylalanine, tyrosine and their metabolites in CSF in phenylketonuria. J inherit Metab DIs. 1991;14(5):749-54.

9. Phenylketonuria and metabolic disorders of tetrahydrobiopterine in children clinical guidelines ICD 10: E70.0/E70.1 year approval (frequency of revision): 2021 (revision every 3 years) http://www. dietyou.ru/news/recomend. (In Russiun)

10. Yair Anikster, Tobias B. Haack, Thierry Vilboux, Ben Pode-Shakked, Beat Thony, Nan Shen et al. Biallelic Mutations in DNA-Jd2 Cause Hyperphenylalaninemia, Dystonia, and Intellectual Disability. Am J hum Genet. 2021; 100(2): 257-66.

11. Borovik T.E., Ladodo K.S.,Bushueva T.V., Timofeeva A.G., Kon I.Ya., Kruglik V.I. et al. Diet therapy in classical phenylketonuria: criteria for the selection of specialized products without phenylala-nine. Voprosy sovremennoy pediatrii. 2021;12(5):40-8.

12. Gina A. Montoya Parra, Rani H. Singh, Aysun Cetinyurek-Yavuz, Mirjam Kuhn and Anita MacDonald. Status of nutrients important in brain function in phenylketonuria: a systematic review and metaanalysis Orphanet. Journal of Rare Diseases.2021;13(1):101.

13. Abadie V., Berthelot J., Feillet F., Maurin N., Mercier A., Ogier de Baulny H. et al. Management of phenylketonuria and hyperphenylalaninemia: the French guidelines. Arch Pediatr. 2005;12(5):594-601.

REVIEW

14. Ahring K, Bélanger-Quintana A, Dokoupil K, Gokmen Ozel H, Lammardo AM, MacDonald A. et al. Dietary management practices in phenylketonuria across European centres. Clin Nutr. 2009;28(3):231-7.

15. Bross R, Ball RO, Clarke JT, PencharzPB: Tyrosine requirements in children with classical PQU determined by indicator amino acid oxidation. Am JPhisiol EndocrinolMetab. 2000;278(2):195-201.

16. Singh Rani H., Fran Rohr, Dianne Frazier, Amy Cunningham, Shideh Mofidi, Beth Ogata et al. Recommendations for the nutrition management of phenylalanine hydroxylase deficiency. Genetics in medicine.2021;16(2):121-31.

17. Vockley Jerry, Hans C. Andersson, , Kevin M. Antshel, Nancy E. Braverman, Barbara K. Burton, Dianne M. Frazier et al. Phenylalanine hydroxylase deficiency: diagnosis and management guideline. Genet Med. 2021;16 (2):188-200.

18. Aguiar A, Ahring K, Almeida MF, Assoun M, Belanger Quintana A, Bushueva T. et al. Practices in prescribing protein substitutes for PKU in Europe: No uniformity of approach. Mol Genet Metab. 2021;115 (1):17-22.

19. Protein and Amino Acid Requirements in Human Nutrition. Report of a Joint WHO/FAO/UNU Expert Consultation Geneva. WHO. 2007; 284.

20. Gropper S.S., Gropper D.M., Acosta P.B. Plasma amino acid response to ingestion of L-amino acids and whole protein. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1993;16(2): 143-50.

21. Sanjurjo P, Aldamiz L, Georgi G, Jelinek J, Ruiz JI, Boehm G. Dietary threonine reduces plasma phenylalanine levels in individuals with phenylketonuria. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;36(1): 23-6.

22. Schindeler S, Ghosh-Jerath S, Thompson S, Rocca A, Joy P, Kemp A, et al. The effects of large neutral amino acid supplements in PKU: an MRS and neuropsychological study. Mol Genet Metab. 2007; 91(1):48-54.

23. Van Rijn M. Hoeksma M., Sauer P., Szczerbak B., Gross M., Reijngoud D.J., van Spronsen F. Protein metabolism in adult patient with phenylketonuria. Nutrition..2007; 23(6): 445-53.

24. Ross LF, Paul DB. 50 Years Ago in The Journal of Pediatrics: Maternal Phenylketonuria: Implications for Growth and Development. J Pediatr. 2021; 201(1):121.

25. Sakamoto O, Arai-Ichinoi N, Murayama K, Kure S. Successful control of maternal phenylketonuria by tetrahydrobiopterin. Pediatr Int. 2021;60(10):985-6.

26. Macleod E.L., Ney D.M. Nutritional Management of Phenylketonuria. Ann. Nestle Eng. – 2021;68(2):58-69.

27. MacDonald A., Rylance G., Hall S.K., Asplin D, Booth IW. Factors affecting the variation in plasma phenylalanine in patients with phenylketonuria on diet. Arch Dis Child. 1996; 74(5): 412-7.

28. Vockley Jerry, Hans C. Andersson, , Kevin M. Antshel, Nancy E. Braverman, Barbara K. Burton, Dianne M. Frazier et al. Phenylala-nine hydroxylase deficiency: diagnosis and management guideline. GenetMed. 2021;16(2):188-200.

29. Pietz J., Kreis R., Rupp A., Mayatepek E, Rating D, Boesch C. et al. Large neutral amino acids block phenylalanine transport into brain tissue in patients with phenylketonuria. J Clin Invest. 1999;103(8):1169-78.

30. Lou HC, Lykkelund C, Gerdes AM, Udesen H, Bruhn P. Increased vigilance and dopamine synthesis by large doses of tyrosine or phenylalanine restriction in phenylketonuria. Acta Paediatr Scand. 1987;76(5): 560-5.

31. Matalon R, Michals-Matalon K, Bhatia G, Burlina AB, Burlina AP, Braga C, et al. Double blind placebo control trial of large neutral amino acids in treatment of PKU: effect on blood phenylalanine. J Inherit Metab Dis. 2007;30(2):153-8.

32. Francjan J. van Spronsen, Martijn J. de Groot, Marieke Hoeksma, Dirk-Jan Reijngoud, Margreet van Rijn. Large neutral amino acids in the treatment of PKU: from theory to practice. J Inherit Metab Dis. 2021;33(6):671-6.

33. Pardridge WM. Blood-brain barrier carrier-mediated transport and brain metabolism of amino acids. Neurochem Res. 1998;.23(5): 635644.

34. Van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K, Bélanger-Quintana A, Blau N, Bosch AM et al. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis. 2021;12(1):162.

35. Van Calcar S.C., Macleod E.L., Gleason S.T., Etzel MR, Clayton MK, Wolff JA, et al. Improved nutritional management of phenylke-tonuria by using a diet containing glycomacropeptide compared with amino acids. Am J Clin Nutr..2009; 89(4):1068-77.

36. Ahring KK, Lund AM, Jensen E, Jensen TG, Brandum-Nielsen K, Pedersen M. et al. Comparison of Glycomacropeptide with Phenylalanine Free-Synthetic Amino Acids in Test Meals to PKU Patients: No Significant Differences in Biomarkers, Including Plasma Phe Levels. J Nutr Metab. 2021; 6352919. doi: 10.1155/2021/6352919.

37. Rocha JC, Giardino Giuliani, Rnandez M, Giarratana N. Preliminary indications of metabolic modulation by provision of amino acids engineered to allow physiological absorption JIMD 2021; P105-106.

38. Anastasoaie V, Kurzius L, Forbes P, Waisbren S. Stability of blood phenylalanine levels and IQ in children with phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2008;95(1-2):17-20.

39. Cleary M, Trefz F, Muntau AC, Feillet F, van Spronsen FJ, Burlina

A. et al. Fluctuations in phenylalanine concentrations in phenylketo-nuria: a review of possible relationships with outcomes. Mol Genet Metab. 2021;110(4): 418-23.

40. Das AM, Goedecke K, Meyer U, Kanzelmeyer N, Koch S, Illsing-er S. et al. Dietary habits and metabolic control in adolescents and young adults with phenylketonuria: self-imposed protein restriction may be harmful. JIMD Rep. 2021;13(2):149-58.

41. Neurauter G, Schröcksnadel K, Scholl-Bürgi S, Sperner-Unterweger

B, Schubert C, Ledochowski M. et al. Chronic immune stimulation correlates with reduced phenylalanine turnover. Curr Drug Metab. 2008;9(7):622-9.

42. Karen E. Hansen, Denise Ney. A systematic review of bone mineral density and fractures in phenylketonuria. J Inherit Metab Dis. 2021;37(6): 875-80.

43. Van Spronsen F.J., Ahring K.K., Gizewska M. PKU – what is daily practice in various centres in Europe? Data from a questionnaire by the scientific advisory committee of the European Society of Phenylketonuria and Allied Disorders. J Inherit Metab Dis. 2009; 32(1):58-64.

44. Simon E., Schwarz M., Roos J., Dragano N., Geraedts M., Siegrist J. et al. Evaluation of quality of life and description of the socio-demographic state in adolescent and young adult patients with phe-nylketonuria (PKU). Health Qual Life Outcomes. 2008. http://hqlo. biomedcentral.com/articles/10.1186/1477-7525-6-25

45. Rocha J.C., van Spronsen F.J., Almeida M.F., Ramos E., Guimaraes J.T., Borges N. Early dietary treated patients with phenylketonuria can achieve normal growth and body composition. J. Mol. Genet. Metab. 2021;110(1):40-3.

46. Rohr F, Wessel A, Brown M, Charette K, Levy HL. Adherence to tetrahydrobiopterin therapy in patients with phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2021;114(1): 25-33.

47. Strisciuglio Pietro, and Concolino Daniela New Strategies for the Treatment of Phenylketonuria (PKU). Metabolites. 2021; 4(4):1007-17.

48. Muntau AC, Burlina A, Eyskens F, Freisinger P, De Laet C, Leuzzi V. et al. Efficacy, safety and population pharmacokinetics of sap-ropterin in PKU patients <4 years: results from the SPARK open-label, multicentre, randomized phase IIIb trial. Orphanet J Rare Dis. 2021;12(1):47. doi: 10.1186/s13023-017-0600-x.

49. Rohde C, von Teeffelen-Heithoff A, Thiele AG, Arelin M, Mütze U, Kiener C et al. PKU patients on a relaxed diet may be at risk for mi-cronutrient deficiencies. Eur J Clin Nutr. 2021;68(1):119-43.

50. Longo N., Harding C.O., Burton B.K., Grange D.K., Vockley J. Wasserstein M. et al. Single-dose, subcutaneous recombinant phenylalanine ammonia lyase conjugated with polyethylene glycol in adult patients with phenylketonuria: An open-label, multicentre, phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 2021;8(1): 37-44.

51. Harding C. Progress toward cell-rected therapy for phenylketonuria. Clin Genet.2008; 74(2):97-104.

52. Rebuffat A., Harding C.O., Ding Z., Thöny B. Comparison of adeno-associated virus pseudotype1, 2, and 8 vectors administered by intramuscular injection in the treatment of murine phenylketonuria. Hum. Gene Ther. 2021; 21(3):463-77.

53. Ramirez AM, Rodriguez-Lopez A, Ardila A, Beltran L, Patarroyo CA, Melendez ADP et al. Production of human recombinant pheny-lalanine hydroxylase in Lactobacillus plantarum forgastrointestinal delivery. Eur J Pharm Sei. 2021;109(1):48-55.

54. Isabella VM, Ha BN, Castillo MJ, Lubkowicz DJ, Rowe SE, Millet YA, Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria. Nat Biotech-nol. 2021;36(9):857-64.

Поступила 06.12.2021 Принята в печать 14.12.2021

Методы оценки нутриционного статуса

Антропометрия. Антропометрия отражает изменения измеряемых анатомических параметров, связанных с изменением нутриционного статуса.

Масса тела — наиболее часто используемый в клинической практике параметр, хотя мы все еще далеки от идеального положения дел, когда пациент имеет в эпикризе данные о массе тела.

Индекс массы тела (ИМТ). Отношение массы к росту — масса (кг)/рост (мІ) — обычно выражается в такой форме, что позволяет сравнивать оба пола и большинство возрастных групп в следующих пределах значений: 20–25 — нормальное питание; > 30 — повышенное питание; 18–20 — возможное истощение; < 18 — истощение.

Потребление пищи. Формальная количественная оценка потребления пищи должна быть неотъемлемой частью оценки нутриционного статуса. Для этого дневник приема пищи в течение 3–7 дней ведет сам пациент или его родители. Дневник помогает не только определить текущий статус, но и помогает выяснить, улучшается или ухудшается нутриционный статус пациента.

У истощенных пациентов нарушены физиологические функции. Такие больные подвержены высокому риску осложнений и неблагоприятного исхода заболевания. К тому же болезнь сама предрасполагает к развитию недостаточности питания (рис.).

Функциональные тесты по иммунной функции. Chandra показал тесную взаимосвязь между тестами, которые отражают состояние клеточного иммунитета, и степенью недостаточности питания. Лимфоциты в количестве 900–1500 клеток/ммІ указывают на умеренную недостаточность питания, а значения <

900 клеток/ммІ свидетельствуют о тяжелой степени недостаточности питания. Пропорция и количество Т-лимфоцитов в периферической крови в случае недостаточности питания также снижены. Функция лейкоцитов, секреция антител и уровни комплемента могут быть нарушены.

Лабораторные параметры. Основным параметром для больных фенилкетонурией остается уровень фенилаланина в периферической крови.

Сывороточный альбумин отражает тяжесть воспалительного заболевания, травмы и т. д., а не степень недостаточности питания, хотя замедленное возвращение показателя сывороточного альбумина к нормальным значениям после острой фазы заболевания может быть следствием неадекватного потребления белка и энергии с пищей.

Более точно определить состояние нутритивного статуса позволяют белки с более коротким периодом полураспада, преальбумин (2 дня) и трансферрин (7 дней), так же как и альбумин, подвержены сильному влиянию перераспределения и разведения, но они в большей степени отражают нутриционный статус.


Суммируя вышеизложенное, попробуем определить тактику врача — генетика в ситуации гиперкатаболизма (повышенный расход белка и энергии) у ребенка с фенилкетонурией.

При любом возникшем заболевании, повышении физической активности, потере аппетита (например, на фоне ОРВИ) ребенок недополучает белок и энергию. Запас гликогена невелик. Наиболее доступный источник белка — скелетная мускулатура (в более серьезных ситуациях начинают страдать кишечник и далее — внутренние органы). Результатом катаболизма становится повышение уровня фенилаланина в анализах периферической крови.

Простым, логически правильным решением будет увеличение энергетической и белковой поддержки. Потребности в белке в период заболевания и восстановления увеличиваются на 1–1,5 г/кг массы тела. Таким образом, ребенок должен получать еще 20–50 г белка лечебного питания дополнительно. Одновременно необходимо снизить на время, до нормализации уровня фенилаланина, потребление натурального белка на 20–50%.

Наиболее емким энергетическим субстратом являются жиры. При метаболизме 1 г жира выделяется 9 ккал энергии. Вторым по значимости источником энергии являются углеводы — при метаболизме 1 г углеводов выделяется 4 ккал. На фоне заболевания ребенок должен получать помимо возрастной нормы базовой энергии дополнительно 10–15 ккал/ кг.


Распределение энергии по нутриентам в диетотерапии осуществляется в следующей пропорции: белки — 10–15%, жиры — 35–40% и углеводы — 45–55%.

Приведем приблизительный расчет питания для ребенка с фенилкетонурией на фоне гиперкатаболического состояния.

Ребенок 5 лет, ~ 20 кг, уровень фенилаланина периферической крови — 10 мг%, MD мил ФКУ-1 (1 банка 400 г):

Ребенок 12 лет, ~ 46 кг, уровень фенилаланина периферической крови — 15 мг%, MD мил ФКУ-3 (1 банка 400 г):

Несмотря на то, что в наши дни врачи располагают необходимыми методиками для определения потребностей ребенка с фенилкетонурией, сохраняется определенный разрыв между знанием и практикой, что влечет за собой негативные клинические и экономические последствия.

Потребности в белках и аминокислотах

Расчетные минимальные потребности белка в рационе составляют 0,45 г/кг массы тела. В 1985 г. международный комитет, созданный под эгидой Всемирного совета по питанию, Всемирной организации здравоохранения и Организации Объединенных Наций, опубликовал новые данные о безопасном количестве белка, потребляемого человеком. Они предполагают использование незаменимых аминокислот и адекватное энергообеспечение.

Было сделано заключение, что потребности взрослого человека в среднем составляют 0,75 г белка на 1 кг массы тела. Изучались и белковые потребности других возрастных групп. Расчет суточной белковой потребности для младенца в первый месяц жизни составляет 2,5–3 г/кг, в течение последующих 6 мес эта величина снижается до 2 г/кг.

После первого года жизни потребности ребенка определить труднее, но, по-видимому, они постепенно снижаются с 2–1,8 г/кг в период от первого до второго года жизни до 0,8 г/кг для взрослого человека. Во время болезни и выздоровления желателен прием 1–1,5 г/кг.

Потребности в белке и аминокислотах при заболеваниях

Существуют две трудности в определении белковых потребностей при наличии того или иного заболевания: разные болезни в различной степени влияют на белковые потребности; это также зависит от степени тяжести недуга.

При лихорадке, переломах, ожогах и хирургических вмешательствах, белок тела интенсивно теряется во время острой фазы болезни и должен быть восстановлен в процессе выздоровления. В результате возникают две проблемы: определение нутритивных потребностей в острой фазе заболевания и определение потребностей в процессе выздоровления.

Потери белка при острых заболеваниях могут быть значительными. Имеются различные мнения относительно высокого потребления белка. Однако, бесспорно, такие потери необходимо восполнять в процессе выздоровления.

Синтез и обмен белка

Открытие общей природы механизма синтеза белка является одним из великих достижений современной науки, сравнимым с изучением открытого космоса. Количество белка, синтезируемого в сутки, зависит от потребностей в нем организма для роста, образования пищеварительных и других ферментов, а также для замещения белков, распавшихся в клетках различных тканей.

1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (1 оценок, среднее: 4,00 из 5)
Загрузка...

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector