Фенилкетонурия: симптомы, причины, лечение

Борьба за инвалидность

Благодаря совместной работе Российского ФКУ-сообщества, в которое входит и Саратовская организация «Вкус жизни» с ноября прошлого года инвалидность детям с фенилкетонурией дают при первом освидетельствовании сразу до 18 лет. Еще несколько лет назад инвалидность (а значит, и пенсию и пособие по уходу) устанавливали далеко не каждому.

– Вениамину в четыре месяца установили инвалидность, – рассказывает Антон Минеев. – Через год сняли. Сказали, что мы хорошие и ответственные родители, отлично компенсируем заболевание. Отклонений нет. Инвалидность не положена. «Вот если бы он у вас был ненормальный, то тогда…».

– На МСЭ мы ходили, подготовившись, – смеётся Даша. – «Захар, спрашивала я своего пятилетнего сына, ты буквы знаешь?» «Знаю!» «Так вот, Захар, ты буквы не знаешь! Стихов не учишь, и вообще лучше молчи!» «Но, мама, ты же учила, что врать нехорошо!» «Нехорошо, но иногда нужно!».

Восемь лет назад установления инвалидности до 14 лет по факту заболевания тоже добивались всем миром. Так что младший сын Минеевых Матвей получил «розовую справку» без проблем. Ещё год назад родители ФКУ-шек со страхом ждали наступления 14 лет: в этом возрасте ребёнок активно растёт, больше ест, проявляет характер, может даже злоупотреблять белковой пищей, если не наедается.

Теперь родителям стало попроще: небольшую финансовую поддержку от государства вместе с «розовой справкой» у них не отберут до восемнадцатилетия ребёнка. 

Зато после 18 лет компенсированным пациентам инвалидность снимают. И, как правило, перестают выдавать «лечебное молоко». Раньше считалось, что фенилаланин опасен до тех пор, пока нервная система формируется. Практика показывает – если не соблюдать диету, то и в зрелом возрасте в подавляющем большинстве случаев мозг страдает.

Поэтому в клинических рекомендациях лечения ФКУ прописана пожизненная низкобелковая диета. Так же, как и соблюдение строжайшей диеты и употребление аминокислотной смеси во время беременности. Иначе накапливающийся в организме фенилаланин негативно влияет на развитие плода.

– Несколько лет назад у нас в Саратове была одна беременная ФКУ-шка, – рассказывает Надежда. – Всё наше сообщество помогало ей смесью – собирали с миру по банке. Врачи только руками разводили: инвалидности нет, смеси не положено. Она ругалась с врачами, ходила в минздрав, обращалась в сообщество. Но ничего, в итоге родила здоровую девочку.

Диагностика


Выявить фенилкетонурию можно в первые дни после рождения до появления какой-либо симптоматики. Для определение концентрации фениламина в крови проводят:

  • микробиологический тест;

  • хроматографию;

  • флюориметрию;

  • масс-спектрометрию.

Во всех случаях биологическим материалом выступают сухие пятна капиллярной крови младенца.

С недавнего времени анализ на фенилкетонурию входит в программу неонатального скрининга. Его проводят всем новорожденным, особенно важно исследование для недоношенных детей. Критерий диагностирования ― повышенная концентрация фенилаланина при норме 0 – 2 мг/дл.

  • Если скрининг-тест показал высокие результаты уровня ФА, дополнительно может быть назначено:

  • Фенилаланин-нагрузочная диагностика для выявления нозологической формы заболевания.

  • Молекулярно-генетический анализ для установления формы: классическая, II или III тип.

  • Секвенирование гена РАН, если молекулярно-генетическая диагностика дала отрицательный результат по гену ФАГ.

  • Анализ на птерины в урине для исключения птерин-зависимых форм.


Дифференциальное диагностирование фенилкетонурии проводят с такими патологиями, как нарушение функции печени, галактоземия и с другими заболеваниями.

Как выстраивать фкусную жизнь?

Год назад саратовские родители стояли в групповом пикете, требуя от государства своевременной выдачи лечебной смеси, установления инвалидности до 18 лет и компенсации затрат на безбелковое питание. Это была всероссийская акция, в которой принимали участие представители сообщества в нескольких регионах.

– Нас не так много по всей стране, – говорили они. – Чтобы закупать для ФКУ-шек муку и макароны, много денег не уйдет. Супер дорогих деликатесов мы не просим. 

Татьяна Слепцова, руководитель региональной организации помощи людям с фенилкетонурией по Саратовской области «Вкус жизни» (она растит двухлетнего сына с ФКУ), говорит, что за год, прошедший с момента регистрации их НКО, сделать удалось довольно много.

Татьяна Слепцова с новорожденным сыном
Татьяна Слепцова с новорожденным сыном

– Год назад, на Всероссийском форуме по орфанным заболеваниям, мы это письмо вручили лично в руки уполномоченному по правам ребёнка России Анне Кузнецовой, помощнику депутата Госдумы Дмитрия Морозова, разослали его на разные адреса, – рассказывает Слепцова.

Единственный вопрос, стоявший на повестке дня год назад, который пока не удалось решить – это закупка для пациентов с ФКУ безбелкового питания за счёт бюджета. 

– Постановление правительства РФ №890 ответственность за закупку безбелкового питания возлагает на региональный бюджет, – объясняет Татьяна. – Мы неоднократно обращались в региональный минздрав, но пока от них приходят отписки: мол, спецпитание нам не положено, потому что изменился подход к лечению ФКУ.

В 90-е годы пациентам с ФКУ, как объясняет Татьяна Слепцова, выдавали белковый гидролизат, который содержал в себе небольшое количество фенилаланина, а в качестве безбелкового питания – крупу саго. Соблюдая такое питание, наесться было невозможно. Баланс калорий, белков, жиров и углеводов не соблюдался.

Организм начинал использовать внутренние ресурсы, производя неучтённый фенилаланин. Несмотря на правильное питание, уровень фенилаланина в крови рос, отравляя организм. Сейчас врачи пришли к тому, что аминокислотная смесь вообще не должна содержать в себе фенилаланин. А строчку про безбелковое питание удобно забыли.

– Никакого нормативно-правового акта, вносящего изменения в 890-е постановление в части закупки безбелковых продуктов питания, не существует, – говорит Татьяна. – Значит, мы продолжим заявлять на него свои права.  

Кроме взаимодействия с органами власти, «Вкус жизни» занимается образованием родителей и их детей с ФКУ. Осенью организация провела пять образовательных вебинаров: по праву, психологии, и лечению фенилкетонурии – как с московскими, так и с саратовскими генетиками областной детской больницы.

Один из вебинаров был посвящен взрослой жизни с ФКУ, и вела его женщина с этим заболеванием. Она рассказала саратовским пациентам и их родителям про особенности собственной адаптации к миру, о том, как выстраивала отношения с окружающими, как впервые призналась будущему мужу, что не такая как все.

В начале марта общественная организация подала заявку на президентский грант.

Уполномоченная по правам ребенка в России Анна Кузнецова и представители сообщества помощи людям с фенилкетонурией. Татьяна Слепцова крайняя справа
Уполномоченная по правам ребенка в России Анна Кузнецова и представители сообщества помощи людям с фенилкетонурией. Татьяна Слепцова крайняя справа

– Если мы получим грант, то теперь уже, в рамках проекта, проведём кулинарные мастер-классы: будем учиться вкусно и разнообразно готовить низкобелковую пищу, – говорит Татьяна Слепцова. – Чем вкуснее и разнообразнее рацион питания ФКУ-шки, тем больше шансов, что он не нарушит диету и не навредит себе.

И, конечно, проведем ещё одну серию конференций или вебинаров на насущные темы. Важность их я поняла, когда мы делали наш первый проект. Детям, которые в этом участвуют, проще адаптироваться к миру, а у родителей снижается тревожность. Психологически очень непросто постоянно контролировать – пусть маленького – но другого человека.

Делать так, чтобы его питание, его диета, его болезнь ему не вредили. Самому быть устойчивым и сильным взрослым, не отвратить от себя ребёнка. Разговаривая с ним, не уходить в гнев, но и не поддаваться жалости. Важно, чтобы ребенок понял необходимость соблюдения диеты, чтобы со спокойным сердцем отпускать его в детский сад, потом в школу, а потом и в самостоятельную жизнь.

Калий и фосфор в пищевых продуктах стола №7г, которые являются источником белка для пациента с хпн на заместительной терапии.

Мясо, птица, рыба и молочные продукты являются источниками наиболее ценного белка, количество которого имеет важное прогностическое значение для пациентов с ХПН, влияя на выживаемость, заболеваемость и уровень реабилитации¹, но в то же время продукты содержащие полноценный белок являются значительным источником фосфора, что может стать причиной гиперфосфатемии, что может приводить к сердечно-сосудистым осложнениям, а также в этих продуктах в достаточном количестве содержится калий, что может привести к гиперкалиемии и внезапной остановке сердца.


Для оценки возможности использования продукта в рационе пациента с ХПН существует фосфорно-белковый коэффициент (ФБК=фосфор,мг/белок,г).

ФБК в рационе больных с ХПН, находящихся на диализе, должен быть минимальным1. Так как полноценные белковые продукты питания содержат большое количество фосфора и калия, приходится ограничивать их прием в диализный период, ввиду высокого риска развития гиперфосфатемии и гиперкалиемии.

Содержание калия, фосфора в продуктах-источниках полноценного белка стола№7Г (в 100 г) и их фосфорно-белковый коэффициент (ФБК)

Примерный перечень продуктов Белок, г Калий, мг Фосфор, мг ФБК
Баранина 1-й категории 16,3 270 178 10,9
Баранина 2-й категории 20,8 345 215 10,3
Бройлеры 1-й категории 17,6 300 210 12
Говядина 1-й категории 18,9 315 198 10,5
Говядина 2-й категории 20,2 334 210 10,4
Карась 17,7 251 152 8,6
Куры 1-й категории 18,2 194 228 12,5
Куры 2-й категории 20,8 240 298 14,3
Налим 18,8 270 191 10,1
Окунь речной 18,5 275 270 14,6
Печень говяжья 17,4 240 339 19,5
Свинина жирная 11,4 189 130 11,4
Свинина мясная 14,6 242 161 11
Скумбрия 18 283 278 15,4
Сыр “Российский” 23,4 116 544 23,2
Творог диетический 16 112 224 14
Творог жирный 14 112 217 15,5
Телятина 1-й категории 19,7 344 189 9,6
Треска 17,5 338 222 12,7
Яйца куриные 12,7 153 185 14,5


Химический состав пищевых продуктов/ Под ред. И.М. Скурихина. – М., 1994

Содержание калия и фосфора в специализированном продукте для пациентов с ХПН (в 100 мл)

Продукт Белок, г Калий, мг Фосфор, мг ФБК
Ренилон 7.5 7,5 22 3 0,4

Лечебное 

signs2.PNG

*питание. Лифляндский В.Г., Смолянский Б.Л. – СПб, 2021

Классическая фенилкетонурия > архив – клинические протоколы мз рк – 2021 (приказ №239) > medelement

Тактика лечения

Цели лечения

Детям с уровнем фенилаланина в плазме, превышающим 600 ммольл, необходимо немедленно назначить диету, основным принципом лечения является исключение из пищевого рациона продуктов, содержащих фенилаланин. Лечение эффективно в тех случаях, когда оно начинается до появления первых симптомов поражения нервной системы. Лечение проводится в течение нескольких лет. Лабораторная диагностика заболевания, основанная на выявлении большого количества фенилаланина в крови и моче несложна и возможна сразу с рождения. Скрининговые тесты (тест Гатри, проба Фелинга) проводят всем детям в возрасте нескольких дней в род-доме.

1. Активизация психического развития.

2. Пополнение пассивного и активного словарного запаса.

3. Коррекция поведения.

4. Повышение эмоционального тонуса, настроения ребенка.

5. Обучение навыкам самообслуживания.

6. Купирование приступов судорог.

7. Социальная адаптация.

Немедикаментозное лечение

В лечении ФКУ оправдана диета с резким ограничением фенилаланина. Диетическое лечение должно проводиться под постоянным строгим биохимическим контролем за уровнем фенилаланина и общего белка в сыворотке крови. Во время лечения диетой концентрация белка в крови должна поддерживаться на низких цифрах – не более 80-100 г/л. При своевременно начатом (с первых месяцев жизни) тщательно проведенном до 5-8 лет диетическом лечении слабоумие не развивается. Диета основана на резком ограничении поступления в организм фенилаланина. Допустимое количество белка и фенилаланина контролируют анализами крови на содержание фенилаланина.

Во время лечения уровень фенилаланина следует поддерживать в пределах 0,02-0,06 г/л. Из питания ребенка исключают: мясо, колбасу, рыбу, бульоны, яйцо, творог, сыр, мучные изделия (хлеб, печенье, вафли), каши, фасоль, горох, грибы, орехи, шоколад. Меню для детей составляют из фруктовых, овощных блюд с включением жиров и углеводов на 15-20% выше потребности здорового ребенка. Не содержит фенилаланин – сахар, конфеты-леденцы, масло растительное, масло сливочное, топленое, жир свиной, топленый. Следует включить в диету богатые минеральными веществами гранаты, их сок и экстракт листья крапивы, болгарский перец.

Недостаток белка в такой диете должен обязательно восполняться белковыми гидролизатами, освобожденными от фенилаланина: берлофен, нофелан, апонти, лофенолок, фенил-фри, минафен. Суточную дозу назначают в зависимости от возраста, массы тела ребенка и степени ограничения белка.

Обязательными добавками к диете должны быть недостающие в ней витамины группы В, ретинола ацетат, никотиновая кислота, фолиевая кислота в возрастных дозах, микроэлементы (магний, железо).

1. Индивидуальные коррекционные занятия с логопедом.

2. Занятия с психологом.

3. Кондуктивная педагогика.

4. Групповые занятия ЛФК.

5. Массаж воротниковой зоны, головы.

6. Физиолечение.

Медикаментозное лечение

Широко используют в последнее время препараты ноотропного ряда – нейропротекторы, с целью улучшения обменных процессов в головном мозгу. Большинство ноотропных препаратов в связи с их психостимулирующим действием назначают в первую половину дня. Продолжительность курсов лечения ноотропами составляет от одного до двух-трех месяцев.

Церебролизин, ампулы 1 мл в/м; пирацетам, ампулы 5 мл 20%; гинкго-билоба (танакан), таблетки 40 мг; пиритинола гидрохлорид (энцефабол), драже 100 мг, суспензия – 5 мл содержат 80,5 мг пиритинола (соотв. 100 мг пиритинола гидрохлорида). Энцефабол – минимум противопоказаний, разрешен к применению с первого года жизни. Дозирование суспензии (с содержанием в 1 мл 20 мг энцефабола) детям 3-5 лет с алалией суточная доза 200-300 мг (12-15 мг массы тела) назначают в 2 приема – утром (после завтрака) и днем (после дневного сна и полдника). Продолжительность курса 6-12 недель, целесообразен длительный прием, при котором повышается работоспособность и способность к обучению, улучшаются высшие психические функции: актовегин, ампулы 2 мл 80 мг, драже-форте 200 мг активного вещества.

Нейрометаболический препарат, содержащий исключительно физиологические компоненты. Детям назначается в драже-форте, прием до еды по ½ -1 драже 2-3 раза в день (в зависимости от возраста и выраженности симптомов заболевания), до 17 часов. Продолжительность терапии 1-2 месяца. Инстенон, таблетки (1 таблетка содержит 50 мг этамивана, 20 мг гексобендина, 60 мг этофиллина). Многокомпонентный нейрометаболический препарат. Суточная доза составляет 1,5-2 таблетки, назначается в 2 приема (утром и днем), после еды. Для исключения побочных эффектов рекомендуется постепенное наращивание дозы в течение 5-8 дней. Продолжительность лечения 4-6 недель.

1. Ангиопротекторы с целью улучшения мозгового кровообращения: винпоцетин, циннаризин.

2. Витамины группы В: В1, В6, В12, фолиевая кислота, аевит, нейромультивит, неуробекс.

3. Седативная терапия по показаниям: ноофен, ново-пассит.

4. Корректоры поведения: сонапакс, хлорпротиксен.

5. При эпилептическом синдроме назначают повышенные дозы пиридоксина, антиэпилептические препараты.

Дальнейшее ведение:

1. Диспансерное наблюдение невропатолога и генетика по месту жительства.

2. Соблюдение строгой диеты с резким ограничением фенилаланина.

3. Прием белковых гидролизатов, освобожденных от фенилаланина.

4. При симптоматической эпилепсии регулярный длительный прием антиконвульсантов.

5. Контрольное биохимическое исследование: определение фенилаланина в сыворотке крови.

6. Регулярные занятия с логопедом, дефектологом, психологом.

7. Социальная адаптация ребенка.

8. Оформление в специализированный детский сад.

9. Прохождение медико-педагогической комиссии для решения вопроса об обучении ребенка.

Основные медикаменты:

1. Актовегин, ампулы 2 мл 80 мг

2. Винпоцетин (кавинтон), таблетки 5 мг

3. Магния лактат пиридоксин гидрохлорид, таблетки Магне В6

4. Пирацетам, ампулы 5 мл 20%

5. Пирацетам, таблетки 0,2 и 0,4

6. Пиридоксин гидрохлорид, ампулы, 1 мл 5%

7. Пиритинол (энцефабол), драже 100 мг, суспензия (5 мл = 80,0 пиритинола)

8. Тиамин хлорид, ампулы 5%, 1 мл

9. Фолиевая кислота, таблетки 0,001

10. Церебролизин, ампулы 1 мл

11. Цианокобаламин, ампулы 1 мл 200 мкг и 500 мкг

Дополнительные медикаменты:

1. Аевит, капсулы

2. Актовегин, драже 200 мг

3. Глицин, таблетки 0,1

4. Гопантеновая кислота (пантокальцин), таблетки 0,25

5. Депакин хроно, таблетки 300 мг и 500 мг

6. Депакин, сироп

7. Конвулекс, капли

8. Конвулекс, капсулы 150 мг и 300 мг

9. Нейромультивит, таблетки

10. Неуробекс, таблетки

11. Ноофен, таблетки 0,25

12. Сонапакс, таблетки 10 мг

13. Циннаризин, таблетки 25 мг

Индикаторы эффективности лечения:

– снижение фенилаланина в сыворотке крови;

– отрицательная проба Фелинга;

– улучшение внимания, памяти, работоспособности;

– пополнение пассивного и активного запаса слов;

– повышение эмоционального и психического тонуса;

– купирование приступов судорог. 

Лечение

Лечение фенилкетонурии

Строгая диета соблюдается больными в среднем до 18 лет — после этого возраста белки допускаются, но их количество необходимо контролировать. Если в последующем девочка с таким диагнозом вырастет и захочет родить, до зачатия, а также во время беременности и лактации ей нужно будет вернуться к строгой диете без белка.

Чтобы восполнить питательные вещества, которые ребенок не может получить из пищи, ему нужно заменить белковую еду специальными продуктами с пептидами и свободными аминокислотами. Для этого есть целенаправленно разработанные решения, с которыми родителей ознакомят врачи.

Диета ребенка зависит и от возраста. Если сначала важно исключить животный белок, то в дошкольном и школьном возрасте из рациона убирается любой белок. Строго необходимо соблюдать и возрастные нормы фенилаланина.

Поскольку основные диагностические признаки фенилкетонурии нельзя определить визуально, а только по анализам крови, детям с таким диагнозом нужно регулярно сдавать кровь и контролировать количество фенилаланина. Нормой в данном случае являются показатели 180-240 мкмоль/л либо 3-4 мг%.

Если у вашего ребенка выявлена классическая фенилкетонурия, и вы хотите получить консультацию опытного эндокринолога, а также сдать очередные анализы, клиника АО «Медицина» в Москве — место, где вам обязательно помогут. Большой опыт лечения детей с самыми разными недугами позволяет профессионалам подбирать оптимальные программы восстановления и поддержания для каждого малыша.

Противно, а пить надо

Аминокислотную смесь дети с ФКУ должны принимать минимум три раза в день. Она разводится водой. Получается своего рода лечебное «молоко». Эти смеси разделяются по производителям и по белковому эквиваленту. Чем старше ребенок – тем выше белковый эквивалент в его «молоке».

Производят аминокислотные смеси как за рубежом, так и в России. Если восемь-девять лет назад для пациентов с ФКУ наш регион закупал зарубедные «Комиду» и «MD мил», то вот уже несколько последних лет покупают отечественный «Нутриген». 

– «Комида» приятно пахла, всегда можно было выбрать определённый вкус: нейтральный, клубничный, шоколадный или ваниль, – вспоминает Надежда. – Дети такое «молоко» пили с удовольствием. Еще и повредничать могли – сегодня клубничную не буду, буду шоколадную.

Потом лавочку прикрыли. Сначала пробовали перевести детей на российский «Афенилак», многие пациенты выдали на него аллергическую реакцию. Поэтому теперь область закупает для детей с ФКУ «Нутриген». 

аминокислотная смесь Нутриген
Аминокислотная смесь Нутриген

«Нутриген», объясняют родители, дети пьют именно как лекарство, потому что запах у него противный, да и вкус неприятный. 

Дарья Тюленева, которая воспитывает 12-летнего сына Захара с ФКУ, говорит, что нашла способ скрасить вкус неприятного, но необходимого питья – трубочки с ванильными или шоколадными шариками внутри. 

– Смесь, проходя по трубочке, приобретает вкус шоколада, и Захарка как-то может это пить, – объясняет она. 

Очень сложно приходится детям старше трёх лет. «Нутриген 20», рассчитанный для малышей от года до трех, хоть немного похож на молочную смесь по вкусу и запаху. «Нутриген 40», который надо принимать после трех лет, запах и вкус имеют совсем специфические.

Родители, в попытках влить в трёхлеток жизненно важное лекарство, изощряются, как могут: кто-то раз в 15 минут приходит к ребенку с чайной ложкой смеси в руках (каждый день, месяц за месяцем, пока ребёнок не привыкнет), кто-то закупает трубочки, кто-то придумывает что-то еще. Дети постарше записывают для трёхлеток поддерживающие видео – это тоже помогает малышам перейти с 20-ки на сороковку.

– Иногда у детей внезапно открывается непереносимость «Нутригена», – говорит Даша. – Для родителей это самая страшная ситуация, когда ребёнок отказывается пить лекарство. Без него организм начинает использовать свои внутренние запасы белка, появляется неучтённый фенилаланин, который, отравляя организм, медленно убивает мозг.

Родители пишут обращения профильным врачам и в минздрав: просят в случае необходимости заменять «Нутриген» на другие смеси, которые не вызывают рвоту. Ответа пока не получили, но надеются, что генетики помогут разрешить ситуацию с закупками «лечебного молока» по индивидуальным показаниям.

Проблема в том, что по закону закупки лекарств не могут проводиться с указанием бренда. В закупке указывается описание продукта (в случае с ФКУ это белковый эквивалент), и сумму, которую минздрав может за него заплатить. Индивидуальная закупка – с указанием конкретного препарата – проводится только по решению врачебной комиссии (ВК).

Статистика фку

• На конец прошлого года в Саратовской области зарегистрировано 103 человека с фенилкетонурией.
• 88 из них – дети.
• 59 детей (на ноябрь прошлого года) признаны инвалидами.
• Инвалидность имеют пять взрослых больных

Симптомы

I тип. Первые признаки у ребенка проявляются в возрасте от 2 месяцев до полугода. 

  • Апатичность либо, наоборот, повышенная раздражительность.

  • Отсутствие интереса к окружению, людям, предметам, обстановке.

  • Частое срыгивание.

  • Аллергический дерматит.

  • Нарушение мышечного тонуса.

  • Пониженное давление.

  • Судороги.

  • Иногда развивается микроцефалия (малый размер черепа относительно других частей тела) и гидроцефалия (избыточная жидкость, омывающая головной мозг).

К характерным симптомам относятся гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз. Моча имеет специфический запах плесени или его еще называют «мышиным» запахом. Эпилептические припадки наблюдаются у половины больных, часто является первым выраженным клиническим симптомом.

Если не корректировать концентрацию ФА, болезнь прогрессирует. Как правило, уровень IQ у таких детей не превышает 20, при норме от 85. Умственная отсталость настолько сильная, что отсутствуют эмоциональные реакции, наблюдаются психопатии и шизофреноподобные расстройства.

II тип. Первая симптоматика проявляется на первом году жизни.

  • Повышенная возбудимость.

  • Задержка развития.

  • Обильное слюнотечение.

  • Сниженное артериальное давление.

  • Частое повышение температуры тела.

  • Сухожильная гиперрефлексия (повышение рефлексов) или спастический тетрапарез (обессиливание всех четырех конечностей).

  • Миоклоническая эпилепсия (генерализованные приступы, преимущественно возникающие после пробуждения).

  • Микроцефалия.

Фенилкетонурия у детей и ее лечение | #09/11 | «лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. научные статьи.

ФенилкетонурияФенилкетонурия (ФКУ) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями обмена фенилаланина. Встречается с частотой 1 на 8000–15 000 новорожденных. Выделяют четыре формы ФКУ; существует свыше 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотипов ФКУ [1].

Определение, патогенез, классификация

Фенилкетонурия — наследственная аминоацидопатия, связанная с нарушением метаболизма фенилаланина, в результате мутационной блокады ферментов приводящая к стойкой хронической интоксикации и поражению ЦНС c выраженным снижением интеллекта и неврологическим дефицитом [1, 2].

Основное значение в патогенезе классической ФКУ имеет неспособность фенилаланингидроксилазы перерабатывать фенилаланин до тирозина. В результате в организме накапливается фенилаланин и продукты его аномального обмена (фенилпировиноградная, фенилуксусная, фенилмолочная кислоты) [1–3].

В числе других патогенетических факторов рассматриваются нарушения аминокислотного транспорта через гематоэнцефалический барьер, нарушения церебрального пула аминокислот с последующим нарушением синтеза протеолипидных белков, нарушения миелинизации, низкие уровни нейротрансмиттеров (серотонин и др.) [1–4].

Фенилкетонурия I (классическая или тяжелая) — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена фенилаланингидроксилазы (длинное плечо хромосомы 12); выявлены 12 различных гаплотипов, из которых около 90% ФКУ ассоциировано с четырьмя гаплотипами. Наиболее частые мутации в гене фенилаланингидроксилазы: R408W, R261Q, IVS10 nt 546, Y414C. В основе болезни — дефицит фенилаланин-4-гидроксилазы, обеспечивающей конверсию фенилаланина в тирозин, что приводит к накоплению в тканях и физиологических жидкостях фенилаланина и его метаболитов [1–4].

Особую группу составляют атипичные варианты ФКУ, при которых клиническая картина напоминает классическую форму болезни, но по показателям развития, несмотря на проведение диетотерапии, не отмечается положительной динамики. Эти варианты ФКУ связаны с дефицитом тетрагидроптерина, дегидроптеринредуктазы, 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, гуанозин-5-трифосфатциклогидролазы и т. д. [1–4].

Фенилкетонурия II (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, при котором генный дефект локализуется в коротком плече хромосомы 4 (участок 4р15.3), характеризующееся недостаточностью дегидроптеринредуктазы, приводящей к нарушению восстановления активной формы тетрагидробиоптерина (кофактор в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана) в сочетании со снижением в сыворотке крови и спинномозговой жидкости фолатов. Результатом являются метаболические блоки в механизмах превращения фенилаланина в тирозин, а также предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового рядов (L-дофа, 5-окситриптофан). Болезнь описана в 1974 г. [1–4].

Фенилкетонурия III (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптеринтрифосфата (описано в 1978 г.). Дефицит тетрагидробиоптерина приводит к расстройствам, сходным с нарушениями при ФКУ II [1–4].

Примаптеринурия — атипичная ФКУ у детей с легкой гиперфенилаланинемией, у которых в моче в больших количествах присутствует примаптерин и некоторые его производные при наличии нормальной концентрации в спинномозговой жидкости нейромедиаторных метаболитов (гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот). Энзиматический дефект пока не выявлен [1–4].

Материнская ФКУ — заболевание, сопровождающееся снижением уровня интеллекта (до умственной отсталости) среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих специализированную диету в совершеннолетнем возрасте. Патогенез материнской ФКУ детально не изучен, но предполагается ведущая роль хронической интоксикации плода фенилаланином и продуктами его аномального метаболизма [1–4].

R. Koch и соавт. (2008) при аутопсии головного мозга младенца, у матери которого отмечалась ФКУ (без адекватного контроля за уровнем фенилаланина в крови), обнаружили ряд патологических изменений: низкий вес мозга, вентикуломегалию, гипоплазию белого вещества и задержку миелинизации (без признаков астроцитоза); хронических изменений в сером веществе головного мозга не было обнаружено. Предполагается, что нарушения в развитии белого вещества мозга ответственны за формирование неврологического дефицита при материнской ФКУ [5].

В практических целях в медико-генетических центрах РФ используется условная классификация ФКУ, основанная на уровнях содержания фенилаланина в сыворотке крови: классическая (тяжелая или типичная) — уровень фенилаланина выше 20 мг% (1200 мкмоль/л); средняя — 10,1–20 мг% (600–1200 мкмоль/л), а также уровень фенилаланина 8,1–10 мг%, если он устойчив на фоне физиологической нормы потребления белка в рационе питания; легкая (гиперфенилаланинемия, не требующая лечения) — уровень фенилаланина до 8 мг% (480 мкмоль/л) [2].

Клинические проявления и диагностика

При рождении дети с ФКУ I выглядят здоровыми, хотя чаще имеется специ­фический хабитус (светлые волосы, голубые глаза, суховатая кожа). При отсутствии своевременного выявления и лечения болезни в течение первых двух месяцев жизни у них появляется частая и интенсивная рвота и повышенная раздражительность. Между 4 и 9 месяцами становится очевидным выраженное отставание в психомоторном развитии [1–4].

Пациентов отличает специфический («мышиный») запах кожных покровов. Выраженные неврологические нарушения у них редки, но характерны черты гиперактивности и расстройств аутистического спектра. При отсутствии своевременного лечения уровень IQ составляет < 50. Судорожные приступы, характерные для детей с выраженным интеллектуальным дефицитом, чаще дебютируют в возрасте до 18 месяцев (могут исчезать спонтанно). В раннем возрасте приступы нередко имеют форму инфантильных спазмов, впоследствии трансформируясь в тоникоклонические припадки [1–4].

Из диагностических методов (помимо определения содержания в крови уровней фенилаланина и тирозина), используются проба Феллинга, тест Гатри, хроматография, флуориметрия, поиск мутантного гена. Широко применяются ЭЭГ и МРТ-исследование [1–5].

При ЭЭГ выявляются нарушения, преимущественно в виде паттерна гипсартимии (даже при отсутствии приступов); типичны единичные и множественные фокусы спайк- и полиспайк-разрядов [1–4].

МРТ-данные обычно аномальны вне зависимости от проведения/отсутствия лечения ФКУ: на Т2-взвешенном изображении имеется повышение интенсивности сигнала в перивентрикулярном и субкортикальном белом веществе задних отделов гемисфер. Хотя у детей может отмечаться кортикальная атрофия, изменений сигнала в стволе, мозжечке или коре головного мозга не обнаруживается. Описанные изменения при МРТ-исследовании не соотносятся с уровнем IQ, но зависят от уровня содержания фенилаланина в крови [1–4].

При фенилкетонурии II у пациентов клиническая симптоматика появляется в начале второго года жизни. Несмотря на проведение диетотерапии, назначаемой после выявления повышенного уровня содержания в крови фенилаланина в периоде новорожденности, отмечается прогрессирующее течение болезни. Имеется выраженная умственная отсталость, признаки повышенной возбудимости, судороги, мышечная дистония, гиперрефлексия (сухожильная) и спастический тетрапарез. Нередко к 2–3-летнему возрасту наступает летальный исход [1–4].

Клиническая картина фенилкетонурии III напоминает таковую ФКУ II; она включает следующую триаду признаков: глубокая умственная отсталость, микроцефалия, спастический тетрапарез [1–4].

Профилактика

Необходимо своевременное выявление ФКУ с использованием соответствующих скрининг-тестов в родильных домах, а также генетическое консультирование. Будущим матерям c ФКУ для предотвращения повреждения плода до зачатия и на протяжении всей беременности рекомендуется строго соблюдать диету с низким содержанием фенилаланина, поддерживая его уровень < 4 мг% (< 242 мкмоль/л). Потомство матерей с легкой ФКУ (фенилаланин < 6,6 мг% или < 400 мкмоль/л) не страдает [1–4].

Новые методы лечения

В настоящее время интенсивно разрабатываются сразу несколько видов альтернативной терапии ФКУ. Среди них: так называемый метод «больших нейтральных аминокислот» (large neutral amino acids), энзимотерапия фенилаланингидроксилазой, фенилаланинаммониалиазой; лечение тетрагидробиоптерином (Сапроптерин) [6–11].

Есть данные об успешном лечении пациентов с умеренной или легкой ФКУ с применением тетрагидробиоптерина (10–20 мг/кг/сут) [7, 9, 10].

D. M. Ney и соавт. (2008) показали, что использование пищевых гликомакропептидов при ФКУ (с ограниченной дотацией незаменимых кислот) снижает концентрации фенилаланина в плазме крови и головном мозге, а также способствует адекватному физическому развитию [8]. Экспериментальным методом лечения ФКУ является введение гена фенилаланингидроксилазы непосредственно в пораженные клетки печени. В РФ указанные методы в настоящее время не применяются.

Диетотерапия

Именно лечебная диета максимально эффективна в предотвращении интеллектуального дефицита при тяжелой (классической) ФКУ. Наибольшее значение имеет возраст пациента к моменту начала диетотерапии (IQ снижается примерно на 4 балла за каждый месяц от рождения до начала лечения). Подходы к диетотерапии ФКУ в разных странах несколько различаются, но сами их принципы являются согласованными [1–4].

Диетические ограничения не показаны младенцам, у которых уровень фенилаланина в крови находится в пределах 2–6 мг% (120–360 мкмоль/л). Основа диеты при ФКУ — назначение рационов питания с низким содержанием фенилаланина, источником которого является белковая пища. Такая диета назначается всем пациентам первого года жизни. Она должна быть назначена детям с выявленной ФКУ до 8-недельного возраста; ее применение в более позднем возрасте гораздо менее эффективно [1–4].

Общая характеристика диеты при ФКУ. Лечебный рацион питания при ФКУ представлен тремя основными компонентами: лечебные продукты (смеси аминокислот без фенилаланина), натуральные продукты питания (подобранные), малобелковые продукты на основе крахмала.

Из рациона питания при ФКУ исключают продукты животного происхождения с высоким содержанием белка (мясо, птица, рыба, молочные продукты и т. д.). Грудное молоко на первом году жизни ограничивается (ранее отменялось полностью). Из смесей (заменителей грудного молока) предпочтение отдается содержащим меньшее количество белка [1–4].

Диетотерапия на первом году жизни. Эквивалентную замену по белку и фенилаланину производят с использованием «порционного» способа расчета: 50 мг фенилаланина приравниваются к 1 г белка (для адекватной замены продуктов по белку и фенилаланину). Так как фенилаланин является эссенциальной аминокислотой, для обеспечения нормального развития ребенка с ФКУ должна быть удовлетворена минимальная потребность в ней. В течение первого года жизни допустимое количество фенилаланина составляет от 90 до 35 мг/кг ребенка [1–4].

Для детей с ФКУ в возрасте до 12 месяцев в РФ в настоящее время представлены следующие лечебные продукты зарубежного и отечественного производства: Афенилак (РФ), MD мил ФКУ-0 (Испания) и ХР Аналог LCP (Нидерланды-Великобритания).

Диетотерапию начинают при уровне фенил­аланина в крови от 360–480 ммоль/л и выше. Именно показатель его содержания в крови считается главным критерием диагностики и оценки эффективности проводимого лечения.

Введение прикорма и дополнительных продуктов питания. После трех месяцев рацион питания начинают расширять за счет использования соков (фруктовых и ягодных), назначая их с 3–5 капель, с постепенным увеличением объема до 30–50 мл, а к концу первого года жизни — до 100 мл. Основные соки: яблочный, грушевый, сливовый и т. д. Фруктовые пюре назначают, увеличивая их количество в рационе питания аналогично с таковым вводимого сока [2].

В период с 4–4,5 месяцев в рацион питания вводят первый прикорм в виде овощного пюре, приготовленного самостоятельно (или плодоовощных консервов для питания детей грудного возраста — последние без добавления молока). Далее последовательно назначается 2-й прикорм — каша (10%) из молотого саго или безбелковой крупки. Могут быть использованы безмолочные каши промышленного производства на основе кукурузной и/или рисовой муки, содержащие не более 1 г белка в 100 мл готового к употреблению продукта.

После 6 месяцев в питание можно ввести кисели и/или муссы (безбелковые), которые готовятся с использованием амилопектинового набухающего крахмала и фруктового сока, безбелковый напиток с молочным вкусом Нутриген или низкобелковый молочный напиток PKU «Лопрофин».

С 7 месяцев ребенок с ФКУ может получать низкобелковые изделия «Лопрофин», например, спиральки, спагетти, рис или безбелковую вермишель, а с 8 месяцев — специальный безбелковый хлеб [2].

Диетотерапия у детей старше одного года. Особенности составления лечебных диет для пациентов старше 12 месяцев заключаются в использовании продуктов на основе смесей аминокислот без фенилаланина и/или гидролизатов белка с незначительным его количеством (превышающим таковое в продуктах для детей с ФКУ первого года жизни), в состав которых введены комплексы витаминов, макро- и микроэлементов. Доля белкового эквивалента по мере роста детей постепенно увеличивается, а квота жирового и углеводного компонентов, наоборот, снижается (в дальнейшем — полностью исключается), что позволяет впоследствии значительно расширить рацион пациентов за счет подобранных натуральных продуктов [1–4].

Количество фенилаланина, которое детям различного возраста разрешается получать алиментарным путем при следовании лечебной диете, постепенно снижается с 35 до 10 мг/кг/сут [1–4].

В диетотерапии детей старше одного года принято использовать специализированные лечебные продукты (на основе смесей аминокислот без фенилаланина): Тетрафен 30, Тетрафен 40, Тетрафен 70, MD мил ФКУ-1, MD мил ФКУ-3 (Испания).

Особым разнообразием и проверенным годами качеством отличаются продукты «Нутриции» (Нидерланды–Великобритания): П-АМ 1, П-АМ 2, П-АМ 3, Изифен (готовый к употреблению продукт), а также ХР Максамейд и ХР Максамум с нейтральным и апельсиновыми вкусами.

Рекомендуется осуществлять постепенный переход со специализированной смеси (для грудного возраста) на продукты для детей более старшего возраста постепенно (в течение 1–2 недель). При этом объем предыдущей смеси уменьшают на 1/4–1/5 часть и добавляют эквивалентное по белку количество нового продукта. Новый лечебный продукт (количество которого рассчитывают в зависимости от массы тела и допустимых по возрасту количеств фенилаланина) предпочтительно давать ребенку дробно, 3–4 раза в день, предлагая его запивать соками, водой или другими напитками [2].

Ассортимент продуктов для детей с ФКУ существенно ограничен. В периоде максимально строгого соблюдения диеты (грудной и ранний детский возраст) обязательно использование специализированных лечебных продуктов. Целью их применения при ФКУ является замещение источников белка при полном соответствии нормам потребления основных нутриентов детьми (с учетом возраста и конкретной клинической ситуации). Часть лечебных продуктов содержит полиненасыщенные жирные кислоты (омега-6 и омега-3) в соотношении 5:1–10:1; таким источникам пищи отдается предпочтение [1–4].

Из специальных продуктов применяются сухие аминокислотные смеси, лишенные содержания фенилаланина, с дотацией белкового эквивалента — его артифициального аналога (в количествах, соответствующих возрасту больных ФКУ).

Другие доступные в РФ малобелковые продукты для диетотерапии ФКУ включают саго, специальный хлеб, вермишель и другие виды лечебного питания [2, 3]. Эти лечебные продукты (амилофены) основаны на крахмалах, не содержащих трудноусвояемых углеводов и минеральных веществ. Они представлены макаронными изделиями, крупами, саго, специальной мукой, хлебобулочными изделиями, инстантами для приготовления киселей, муссов и т. д. Витаминные добавки повышают питательную ценность продуктов с низким содержанием белков [2].

Существуют также малобелковые продукты зарубежного производства, Лопрофины (Нидерланды-Великобритания), на основе крахмалов (пшеничного, рисового, картофельного, кукурузного и т. д.), включающие макаронные изделия, крупы для приготовления каш, специальные сорта хлеба (из тапиоки, пшеничного и рисового крахмала), печенье, крекеры, сухари, а также мука, различные дессерты, приправы и соусы с привлекательным вкусом, значительный ассортимент напитков (включая заменители молока, сливок и кофе) и т. д. [3].

Расчет и составление диеты. Используется следующая формула: А = В С, где А — общая потребность в белках, В — белок натуральной пищи, С — белок, обеспечиваемый за счет лечебных продуктов питания [1–4].

Обогащение диеты тирозином. Некоторые исследователи предлагают обогащать диету с низким содержанием фенилаланина тирозином, хотя при этом отсутствует статистически достоверное подтверждение лучшего интеллектуального развития при следовании ФКУ-рациону [11].

Органолептические свойства диеты. Вкусовые свойства практически всех искусственных лечебных продуктов для пациентов с ФКУ специфические. Для маскировки органолептически неприятных качеств лечебной диеты при ФКУ используют различные вкусовые добавки (лишенные белка) и специальные рецептуры. Подсластитель аспартам не должен использоваться, так как расщепляется до фенилаланина, метанола и аспартата [2].

Контроль эффективности диетотерапии. Основан на регулярном контроле содержания фенилаланина в крови (он должен находиться в средних пределах 3–4 мг% или 180–240 мкмоль/л) [1–4].

В РФ используется следующая схема контроля за содержанием фенил­аланина в крови у пациентов с ФКУ: до 3-месячного возраста — 1 раз в неделю (до получения стабильных результатов) и далее не менее 2 раз в месяц; от 3 месяцев до 1 года — 1 раз в месяц (при необходимости — 2 раза в месяц); от 1 года до 3 лет — не менее 1 раза в 2 месяца; после 3 лет — 1 раз в 3 месяца [2].

Постоянно контролируется нутритивный статус больного, его физическое и интеллектуальное, эмоциональное и речевое развитие. При необходимости к обследованию больного привлекаются врачи-специалисты, проводится психолого-дефектологическое тестирование и ряд исследований (УЗИ внутренних органов, ЭКГ, ЭЭГ, МРТ головного мозга, общий анализ крови и мочи, протеинограмма крови, по показаниям — глюкоза, холестерин, креатинин, ферритин, сывороточное железо и др.). Общий анализ крови проводится с частотой 1 раз в месяц, биохимическое исследование крови — по показаниям [1–4].

Питание при инфекционных заболеваниях. При интеркуррентных заболеваниях с гипертермией, интоксикацией и/или диспепсическими явлениями возможно временное прекращение диетотерапии (на несколько дней) с заменой лечебных продуктов на натуральные (с невысоким содержанием белка). По завершении острого периода заболевания лечебный продукт снова вводится в рацион питания, но за менее продолжительный период, чем в начале диетотерапии [2].

Прекращение диетотерапии. Дискута­бельным моментом продолжает оставаться возраст пациентов с ФКУ, в котором можно прекращать диетотерапию.

Есть данные, что при отмене диетотерапии в 5-летнем возрасте у одной трети детей с ФКУ отмечалось снижение уровня IQ на 10 баллов и более в течение последующих 5 лет. У пациентов старше 15 лет перерывы в диетотерапии нередко сопровождаются прогрессирующими изменениями белого вещества мозга (по данным МРТ) [1].

Диетотерапия пациентов с классической ФКУ должна быть пожизненной [1–4].

В РФ, в соответствии с законодательством, специальная диетотерапия должна предоставляться пациенту бесплатно, независимо от степени инвалидизации и возраста пациента. Строгое, обязательное диетическое лечение ФКУ проводится обычно до 18-летнего возраста с последующим расширением рациона. Совершеннолетним пациентам рекомендуется отказаться от потребления высокобелковых продуктов животного происхождения (общее количество белка при этом не должно превышать 0,8–1,0 г/кг/сут).

Литература

  1. Blau N. et al. Phenylketonuria // Lancet. 2021. № 376. P. 1417–1427.
  2. Лечебное питание при наследственных нарушениях обмена (Е70.0-Е74.2). В кн.: Клиническая диетология детского возраста / Под ред. Боровик Т. Э., Ладодо К. С. М.: «МИА». 2008. С. 330–383.
  3. Harding C. O. et al. Advances and challenges in phenylketonuria // J. Inherit. Metab. Dis. 2021. V. 33. P. 645–648.
  4. Lord B. et al. Implications of resolving the diagnosis of PKU for parents and children // J. Pediatr. Psychol. 2008. V. 33. P. 855–866.
  5. Koch R. et al. Neuropathology of a 4-month-old infant born to a woman with phenylketonuria // Dev. Med. Child. Neurol. 2008. V. 50. P. 230–233.
  6. Van Spronsen F. J. et al. Large neutral amino acids in the treatment of PKU: from theory to practice // J. Inherit. Metab. Dis. 2021. V. 33. P. 671–676.
  7. Harding C. O. New era in treatment for phenylketonuria: pharmacologic therapy with sapropterin dihydrochloride // Biologics. 2021. V. 9. P. 231–236.
  8. Ney D. M. et al. Dietary glycomacropeptide supports growth and reduces the concentrations of phenylalanine in plasma and brain in a murine model of phenylketonuria // J. Nutr. 2008. V. 138. P. 316–322.
  9. Singh R. H. et al. BH4 therapy impacts the nutrition status and intake in children with phenylketonuria: 2-year follow-up // J. Inherit. Metab. Dis. 2021. V. 33. P. 689–695.
  10. Trefz F. K. et al. Sapropterin dihydrochloride: a new drug and a new concept in the management of phenylketonuria // Drugs Today. 2021. V. 46. P. 589–600.
  11. Webster D. et al. Tyrosine supplementation for phenylketonuria // Cochrane Database Syst. Rev. 2021. V. 8: CD001507.

В. М. Студеникин,доктор медицинских наук, профессор
Т. Э. Боровик,доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Бушуева,кандидат медицинских наук

НЦЗД РАМН, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: studenikin@nczd.ru

1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (1 оценок, среднее: 4,00 из 5)
Загрузка...

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector