Диета при фенилкетонурии: Начальный этап диетотерапии

Содержание

Диагноз: фку, компенсированная форма.
Как выстраивать фкусную жизнь?
Методы оценки нутриционного статуса
Патогенез фенилкетонурии
Противно, а пить надо
Статистика фку
Фенилкетонурия у детей и ее лечение | #09/11 | «лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. научные статьи.

Диагноз: фку, компенсированная форма.

Пример атипичной формы фенилкетонурии

Пациентка Анна О.,

дата рождения

21 декабря 2004 г.

Анамнез жизни и заболевания

Ребенок от 2-го брака матери. При рождении вес — 3,320 кг, рост — 52 см. Находилась на грудном вскармливании.

С рождения неонатальным скринингом выявлено повышенное содержание фенилаланина: анализ крови в роддоме на 3-и сутки — 6,5 мг%, при повторном исследовании в возрасте 1 месяца — 7,3 мг%, что диагностировано как гиперфенилаланинемия, и ребенок продолжал находиться на грудном вскармливании.

В возрасте 4 месяцев результаты анализа крови на фенилаланин от 20 марта 2005 г. — 2,9 мг%, в 5 месяцев — 6,2 мг%. Повышение концентрации фенилаланина в крови сопровождалось появлением приступов тонических судорог, закатыванием глаз, повышением температуры до 37,5–38°.

Срыгивания и рвоты не наблюдалось. На фоне приема противосудорожных препаратов общее состояние девочки продолжало ухудшаться, отмечалась потеря сознания, взгляд не фиксировала, не сидела, опора на ножки отсутствовала, поперхивалась при кормлении, не глотала (переведена на зондовое кормление), присоединились «кивки» головой, тремор конечностей.

Через 3 недели фенилаланин повысился до 14,2 мг%, что свидетельствовало об атипичной форме фенилкетонурии III ВН4- зависимой.

Рекомендации

Рекомендована строгая диетотерапия белковым гидролизатом ФКУ-0, и назначено лечение препаратом ДОФА («Юмекс») 1/6 таб. 1 раз в день на 6 месяцев. Общее состояние и самочувствие нормализовалось в течение недели.

Результаты обследования

Семья обследована в Центре молекулярной генетики ГУ МГНЦ РАМН г. Москвы на ДНК-диагностику кофакторной ФКУ III. Обнаружены мутации патологического гена ФКУ III в гетерозиготном состоянии у родителей, пробанд является компаундом по мутациям N72K и Т106М.

Девочка консультирована в НИИ педиатрии и детской хирургии г. Москвы 2 мая 2007 г., диагноз атипичной фенилкетонурии биоптеринзависимой формы подтвержден. Назначено комплексное лечение тетрагидробиоптерином и 5-окситриптофаном (витатриптофаном), которого больная не получала из-за отсутствия данных препаратов в реестре ввозимых в Россию лекарственных средств.

Заключение

Девочке 9 лет. Перешла в 4-й класс, учится удовлетворительно. В поведении расторможена, упряма, обидчива, плохо фиксирует внимание. Получает белковый гидролизат «Нутриген 70» и нейромедиатор «Наком» — ежедневно. Анализ крови на фенилаланин — 5,6 мг%.

Диагноз: фенилкетонурия III типа, атипичная, тетрагидроптерин- зависимая форма, субкомпенсированная. Умственная дефицитарность с поведенческими нарушениями.

Рекомендовано: прием «Нутриген 70» «Наком» постоянно. «Куван» — после регистрации препарата в России.

Особый подход

Представленные в статье клинические ситуации свидетельствуют о том, что, несмотря на существующие стандарты расчета питания и введения прикорма детям, больным фенилкетонурией, каждому ребенку нужен индивидуальный подход. Не всегда результаты анализов крови на ФА строго коррелируют с проводимой диетотерапией.

Особый подход к каждому конкретному ребенку, учитывающий особенности телосложения, привычки в питании, физическую активность, отсутствие (повышение) аппетита, черты характера и многое другое, — залог успеха в правильном развитии маленького организма.

Дети, больные ФКУ, при должном уходе со стороны взрослых становятся абсолютно полноценными членами общества. Кропотливый труд родителей, к сожалению, часто основанный на ограничениях и запретах в отношении многих продуктов питания, со временем дает свои плоды — у их детей отсутствуют критерии группы инвалидности.

Безграничная любовь и терпение — это необходимые условия для воспитания как здоровых детей, так и детей с фенилкетонурией, жизнь и здоровье которых полностью зависят от внимания взрослых.

Примерное меню пациентки Алены М., возраст 7 лет

1-й день	2-й день	3-й день	4-й день	5-й день
Завтрак
Вермишель безбелковая отварная, 200 г	Кабачки тушеные, 200 г	Оладьи из специализированной смеси, 150 г	Каша из саго с тыквой, 200 г	Каша кукуруза и рис с яблоком, 200 г
Масло сливочное, 10 г	Пюре яблочное, 100 г	Пюре сливовое, 100 г	Безбелковый напиток «Нутриген», 50 г	Фруктово- ягодное пюре, 150 г
Морковь тушеная, 100 г	Чай с сахаром, 200 г	Чай с сахаром, 200 г	Печеное яблоко, 100 г	Чай с сахаром, 200 г
Чай с сахаром, 200 г			Чай с сахаром, 200 г	Масло сливочное, 10 г
Обед
Щи вегетарианские, 200 г	Салат из яблок с морковью, 50 г	Салат из отварной свеклы, 50 г	Салат из свежих огурцов, 50 г	Салат из редиса со свежим огурцом и зеленью, 50 г
Салат из помидоров с зеленым луком, 50 г	Борщ вегетарианский, 200 г	Суп вермишелевый, 200 г	Щи зеленые вегетарианские, 200 г	Суп-пюре овощной со шпинатом, 200 г
Запеканка из саго с черносливом, 200 г	Вермишель безбелковая с черносливом, 200 г	Овощное пюре, 200 г	Голубцы овощные с саго, 150 г	Пудинг из саго с подливой из сухофруктов, 200 г
Масло сливочное, 10 г	Кисель клюквенный, 150 г	Компот из сухофруктов, 150 г	Вермишель безбелковая с черносливом, 200 г	Масло сливочное
Кисель ягодный, 150 г	Масло сливочное, 10 г		Компот из вишни, 150 г	Фруктовый сок, 150 г
Полдник
Фруктовый салат с сахаром, 170 г	Фруктовый салат с сахаром, 170 г	Фруктовый салат, 150 г	Фруктовый салат с сахаром, 170 г	Фруктовый салат с сахаром, 170 г
Молочный напиток «Нутриген, 200 г	Молочный напиток «Нутриген, 200 г	Молочный напиток «Нутриген, 200 г	Молочный напиток «Нутриген, 200 г	Молочный напиток «Нутриген», 200 г
Печенье из низкобелковой смеси для выпечки, 15 г	Печенье из низкобелковой смеси для выпечки, 15 г	Булочка из низкобелковой смеси для выпечки, 50 г	Печенье из низкобелковой смеси для выпечки, 15 г	Кекс из низкобелковой смеси для выпечки, 25 г
Ужин
Тыква тушеная, 150 г	Капуста цветная отварная, 200 г	Овощное рагу, 200 г	Морковь тертая с изюмом, 150 г	Перец, фаршированный овощами, 150 г
Пюре фруктовое, 100 г	Сок абрикосовый с мякотью, 150 г	Запеканка из безбелковой вермишели с вареньем, 150 г	Оладьи из специализированной смеси, 150 г	Оладьи из специализированной смеси, 150 г
Напиток из шиповника с сахаром, 150 г		Пюре фруктовое, 100 г	Фрукты печеные, 100 г	Чай с сахаром, 200 г
	Чай с сахаром, 200 г	Клюквенный морс, 150 г	Чай с сахаром, 200 г
Хлеб на весь день
Хлеб из низкобелковой смеси для выпечки

Примерное меню пациентки Эллины Н., возраст 1 год

Как выстраивать фкусную жизнь?

Год назад саратовские родители стояли в групповом пикете, требуя от государства своевременной выдачи лечебной смеси, установления инвалидности до 18 лет и компенсации затрат на безбелковое питание. Это была всероссийская акция, в которой принимали участие представители сообщества в нескольких регионах.

– Нас не так много по всей стране, – говорили они. – Чтобы закупать для ФКУ-шек муку и макароны, много денег не уйдет. Супер дорогих деликатесов мы не просим.

Татьяна Слепцова, руководитель региональной организации помощи людям с фенилкетонурией по Саратовской области «Вкус жизни» (она растит двухлетнего сына с ФКУ), говорит, что за год, прошедший с момента регистрации их НКО, сделать удалось довольно много.

– Год назад, на Всероссийском форуме по орфанным заболеваниям, мы это письмо вручили лично в руки уполномоченному по правам ребёнка России Анне Кузнецовой, помощнику депутата Госдумы Дмитрия Морозова, разослали его на разные адреса, – рассказывает Слепцова.

Единственный вопрос, стоявший на повестке дня год назад, который пока не удалось решить – это закупка для пациентов с ФКУ безбелкового питания за счёт бюджета.

– Постановление правительства РФ №890 ответственность за закупку безбелкового питания возлагает на региональный бюджет, – объясняет Татьяна. – Мы неоднократно обращались в региональный минздрав, но пока от них приходят отписки: мол, спецпитание нам не положено, потому что изменился подход к лечению ФКУ.

В 90-е годы пациентам с ФКУ, как объясняет Татьяна Слепцова, выдавали белковый гидролизат, который содержал в себе небольшое количество фенилаланина, а в качестве безбелкового питания – крупу саго. Соблюдая такое питание, наесться было невозможно. Баланс калорий, белков, жиров и углеводов не соблюдался.

Организм начинал использовать внутренние ресурсы, производя неучтённый фенилаланин. Несмотря на правильное питание, уровень фенилаланина в крови рос, отравляя организм. Сейчас врачи пришли к тому, что аминокислотная смесь вообще не должна содержать в себе фенилаланин. А строчку про безбелковое питание удобно забыли.

– Никакого нормативно-правового акта, вносящего изменения в 890-е постановление в части закупки безбелковых продуктов питания, не существует, – говорит Татьяна. – Значит, мы продолжим заявлять на него свои права.

Кроме взаимодействия с органами власти, «Вкус жизни» занимается образованием родителей и их детей с ФКУ. Осенью организация провела пять образовательных вебинаров: по праву, психологии, и лечению фенилкетонурии – как с московскими, так и с саратовскими генетиками областной детской больницы.

Один из вебинаров был посвящен взрослой жизни с ФКУ, и вела его женщина с этим заболеванием. Она рассказала саратовским пациентам и их родителям про особенности собственной адаптации к миру, о том, как выстраивала отношения с окружающими, как впервые призналась будущему мужу, что не такая как все.

В начале марта общественная организация подала заявку на президентский грант.

Уполномоченная по правам ребенка в России Анна Кузнецова и представители сообщества помощи людям с фенилкетонурией. Татьяна Слепцова крайняя справа

– Если мы получим грант, то теперь уже, в рамках проекта, проведём кулинарные мастер-классы: будем учиться вкусно и разнообразно готовить низкобелковую пищу, – говорит Татьяна Слепцова. – Чем вкуснее и разнообразнее рацион питания ФКУ-шки, тем больше шансов, что он не нарушит диету и не навредит себе.

И, конечно, проведем ещё одну серию конференций или вебинаров на насущные темы. Важность их я поняла, когда мы делали наш первый проект. Детям, которые в этом участвуют, проще адаптироваться к миру, а у родителей снижается тревожность. Психологически очень непросто постоянно контролировать – пусть маленького – но другого человека.

Делать так, чтобы его питание, его диета, его болезнь ему не вредили. Самому быть устойчивым и сильным взрослым, не отвратить от себя ребёнка. Разговаривая с ним, не уходить в гнев, но и не поддаваться жалости. Важно, чтобы ребенок понял необходимость соблюдения диеты, чтобы со спокойным сердцем отпускать его в детский сад, потом в школу, а потом и в самостоятельную жизнь.

Методы оценки нутриционного статуса

Антропометрия. Антропометрия отражает изменения измеряемых анатомических параметров, связанных с изменением нутриционного статуса.

Масса тела — наиболее часто используемый в клинической практике параметр, хотя мы все еще далеки от идеального положения дел, когда пациент имеет в эпикризе данные о массе тела.

Индекс массы тела (ИМТ). Отношение массы к росту — масса (кг)/рост (мІ) — обычно выражается в такой форме, что позволяет сравнивать оба пола и большинство возрастных групп в следующих пределах значений: 20–25 — нормальное питание; > 30 — повышенное питание; 18–20 — возможное истощение; < 18 — истощение.

Потребление пищи. Формальная количественная оценка потребления пищи должна быть неотъемлемой частью оценки нутриционного статуса. Для этого дневник приема пищи в течение 3–7 дней ведет сам пациент или его родители. Дневник помогает не только определить текущий статус, но и помогает выяснить, улучшается или ухудшается нутриционный статус пациента.

У истощенных пациентов нарушены физиологические функции. Такие больные подвержены высокому риску осложнений и неблагоприятного исхода заболевания. К тому же болезнь сама предрасполагает к развитию недостаточности питания (рис.).

Функциональные тесты по иммунной функции. Chandra показал тесную взаимосвязь между тестами, которые отражают состояние клеточного иммунитета, и степенью недостаточности питания. Лимфоциты в количестве 900–1500 клеток/ммІ указывают на умеренную недостаточность питания, а значения <

900 клеток/ммІ свидетельствуют о тяжелой степени недостаточности питания. Пропорция и количество Т-лимфоцитов в периферической крови в случае недостаточности питания также снижены. Функция лейкоцитов, секреция антител и уровни комплемента могут быть нарушены.

Лабораторные параметры. Основным параметром для больных фенилкетонурией остается уровень фенилаланина в периферической крови.

Сывороточный альбумин отражает тяжесть воспалительного заболевания, травмы и т. д., а не степень недостаточности питания, хотя замедленное возвращение показателя сывороточного альбумина к нормальным значениям после острой фазы заболевания может быть следствием неадекватного потребления белка и энергии с пищей.

Более точно определить состояние нутритивного статуса позволяют белки с более коротким периодом полураспада, преальбумин (2 дня) и трансферрин (7 дней), так же как и альбумин, подвержены сильному влиянию перераспределения и разведения, но они в большей степени отражают нутриционный статус.

Суммируя вышеизложенное, попробуем определить тактику врача — генетика в ситуации гиперкатаболизма (повышенный расход белка и энергии) у ребенка с фенилкетонурией.

При любом возникшем заболевании, повышении физической активности, потере аппетита (например, на фоне ОРВИ) ребенок недополучает белок и энергию. Запас гликогена невелик. Наиболее доступный источник белка — скелетная мускулатура (в более серьезных ситуациях начинают страдать кишечник и далее — внутренние органы). Результатом катаболизма становится повышение уровня фенилаланина в анализах периферической крови.

Простым, логически правильным решением будет увеличение энергетической и белковой поддержки. Потребности в белке в период заболевания и восстановления увеличиваются на 1–1,5 г/кг массы тела. Таким образом, ребенок должен получать еще 20–50 г белка лечебного питания дополнительно. Одновременно необходимо снизить на время, до нормализации уровня фенилаланина, потребление натурального белка на 20–50%.

Наиболее емким энергетическим субстратом являются жиры. При метаболизме 1 г жира выделяется 9 ккал энергии. Вторым по значимости источником энергии являются углеводы — при метаболизме 1 г углеводов выделяется 4 ккал. На фоне заболевания ребенок должен получать помимо возрастной нормы базовой энергии дополнительно 10–15 ккал/ кг.

Распределение энергии по нутриентам в диетотерапии осуществляется в следующей пропорции: белки — 10–15%, жиры — 35–40% и углеводы — 45–55%.

Приведем приблизительный расчет питания для ребенка с фенилкетонурией на фоне гиперкатаболического состояния.

Ребенок 5 лет, ~ 20 кг, уровень фенилаланина периферической крови — 10 мг%, MD мил ФКУ-1 (1 банка 400 г):

Ребенок 12 лет, ~ 46 кг, уровень фенилаланина периферической крови — 15 мг%, MD мил ФКУ-3 (1 банка 400 г):

Несмотря на то, что в наши дни врачи располагают необходимыми методиками для определения потребностей ребенка с фенилкетонурией, сохраняется определенный разрыв между знанием и практикой, что влечет за собой негативные клинические и экономические последствия.

Патогенез фенилкетонурии

Фенилкетонурия как самостоятельное заболевание было открыто норвежским врачом Иваром Асбьёрном Фёллингом ещё в 1934 году. Несмотря на это, вопрос о патогенезе долгое время оставался открытым.

Фенилаланин — это незаменимая аминокислота, которая участвует с синтезе белков. Незаменимая она потому, что организм не может самостоятельно её синтезировать, фенилаланин можно получить исключительно из пищи (мясных и рыбных продуктов, творога, сыра, яйц, орехов, хлебобулочных изделий, круп) или с помощью протеолиза — процесса гидролиза белков с помощью ферментов-протеаз.

Основной метаболический путь фенилаланина включает его преобразование до тирозина под действием фермента фенилаланин-гидроксилазы, который обнаруживается в печени и почках. Тирозин — это аминокислота, которая участвует в образовании таких важных соединений, как нейромедиаторы (дофамин, адреналин и норадреналин) и пигмент меланин. Нейромедиаторы передают электрические импульсы между нервными клетками (нейронами) и от нейронов к другим клеткам (например мышечным или железистым), что имеет немаловажную роль в когнитивной деятельности. Пигмент меланин защищает организм человека от воздействия ультрафиолетовых лучей ^[6].

У пациентов, страдающих фенилкетонурией, из-за дефекта гена и недостатка фермента фенилаланин-гидроксилазы происходит увеличение в плазме крови концентрации фенилаланина (более 1200 мкмоль/л при норме 0-120 мкмоль/л ) и его метаболитов. Одновременно с этим снижается уровень тирозина и его производных (дофамина, адреналина, норадреналина и меланина). Такое состояние оказывает выраженное нейротоксическое действие на структуры мозга. Если пациент с фенилкетонурией не получает или не соблюдает лечение, то у него отмечаются повреждения мозолистого тела, полосатого тела, изменения коры и гипомиелинизация (снижение содержания миелина, образующего оболочку нервных волокон, в различных структурах оболочек мозга). Эти изменения могут привести к снижению интеллектуального развития и нейродегенерации — прогрессирующей гибели нервных клеток. Поэтому пациенты с фенилкетонурией более восприимчивы к нарушениям, связанным с дефицитом дофамина в головном мозге, таким как паркинсонизм.

Хотя патофизиологические механизмы повреждения головного мозга у пациентов с фенилкетонурией ещё не совсем понятны, существует множество свидетельств метаболических изменений, которые включают:

Окислительный стресс — это повреждение клеток активными формами кислорода, которые представляют собой молекулы с повышенной реактивностью из-за наличия неспаренного электрона на внешнем электронном уровне. Активные формы кислорода образуются в клетках постоянно, но в норме их уровень настолько низкий, что организм самостоятельно их нейтрализует с помощью антиоксидантной системы. Окислительный стресс происходит в том случае, когда активных форм кислорода образуется слишком много и антиоксиданты не могут полностью их инактивировать. Такой дисбаланс может вызвать окислительное повреждение белков, липидов или ДНК.

В ходе исследований окислительного повреждения макромолекул у пациентов с фенилкетонурией удалось установить, что увеличение концентрации фенилаланина в сыворотке крови (гиперфенилаланинемия) вызывает снижение антиоксидантоной защиты, что и приводит к окислительному стрессу ^[8].

Ткани мозга особенно уязвимы для окислительного стресса из-за высокого потребления кислорода, высоких концентраций железа в тканях, низкого уровня антиоксидантной защиты, что способствует избыточному синтезу перекиси водорода (одной из форм активного кислорода) ^[7].

Противно, а пить надо

Аминокислотную смесь дети с ФКУ должны принимать минимум три раза в день. Она разводится водой. Получается своего рода лечебное «молоко». Эти смеси разделяются по производителям и по белковому эквиваленту. Чем старше ребенок – тем выше белковый эквивалент в его «молоке».

Производят аминокислотные смеси как за рубежом, так и в России. Если восемь-девять лет назад для пациентов с ФКУ наш регион закупал зарубедные «Комиду» и «MD мил», то вот уже несколько последних лет покупают отечественный «Нутриген».

– «Комида» приятно пахла, всегда можно было выбрать определённый вкус: нейтральный, клубничный, шоколадный или ваниль, – вспоминает Надежда. – Дети такое «молоко» пили с удовольствием. Еще и повредничать могли – сегодня клубничную не буду, буду шоколадную.

Потом лавочку прикрыли. Сначала пробовали перевести детей на российский «Афенилак», многие пациенты выдали на него аллергическую реакцию. Поэтому теперь область закупает для детей с ФКУ «Нутриген».

аминокислотная смесь Нутриген — Аминокислотная смесь Нутриген

«Нутриген», объясняют родители, дети пьют именно как лекарство, потому что запах у него противный, да и вкус неприятный.

Дарья Тюленева, которая воспитывает 12-летнего сына Захара с ФКУ, говорит, что нашла способ скрасить вкус неприятного, но необходимого питья – трубочки с ванильными или шоколадными шариками внутри.

– Смесь, проходя по трубочке, приобретает вкус шоколада, и Захарка как-то может это пить, – объясняет она.

Очень сложно приходится детям старше трёх лет. «Нутриген 20», рассчитанный для малышей от года до трех, хоть немного похож на молочную смесь по вкусу и запаху. «Нутриген 40», который надо принимать после трех лет, запах и вкус имеют совсем специфические.

Родители, в попытках влить в трёхлеток жизненно важное лекарство, изощряются, как могут: кто-то раз в 15 минут приходит к ребенку с чайной ложкой смеси в руках (каждый день, месяц за месяцем, пока ребёнок не привыкнет), кто-то закупает трубочки, кто-то придумывает что-то еще. Дети постарше записывают для трёхлеток поддерживающие видео – это тоже помогает малышам перейти с 20-ки на сороковку.

– Иногда у детей внезапно открывается непереносимость «Нутригена», – говорит Даша. – Для родителей это самая страшная ситуация, когда ребёнок отказывается пить лекарство. Без него организм начинает использовать свои внутренние запасы белка, появляется неучтённый фенилаланин, который, отравляя организм, медленно убивает мозг.

Родители пишут обращения профильным врачам и в минздрав: просят в случае необходимости заменять «Нутриген» на другие смеси, которые не вызывают рвоту. Ответа пока не получили, но надеются, что генетики помогут разрешить ситуацию с закупками «лечебного молока» по индивидуальным показаниям.

Проблема в том, что по закону закупки лекарств не могут проводиться с указанием бренда. В закупке указывается описание продукта (в случае с ФКУ это белковый эквивалент), и сумму, которую минздрав может за него заплатить. Индивидуальная закупка – с указанием конкретного препарата – проводится только по решению врачебной комиссии (ВК).

Статистика фку

• На конец прошлого года в Саратовской области зарегистрировано 103 человека с фенилкетонурией.
• 88 из них – дети.
• 59 детей (на ноябрь прошлого года) признаны инвалидами.
• Инвалидность имеют пять взрослых больных

Фенилкетонурия у детей и ее лечение | #09/11 | «лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. научные статьи.

Фенилкетонурия (ФКУ) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями обмена фенилаланина. Встречается с частотой 1 на 8000–15 000 новорожденных. Выделяют четыре формы ФКУ; существует свыше 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотипов ФКУ [1].

Определение, патогенез, классификация

Фенилкетонурия — наследственная аминоацидопатия, связанная с нарушением метаболизма фенилаланина, в результате мутационной блокады ферментов приводящая к стойкой хронической интоксикации и поражению ЦНС c выраженным снижением интеллекта и неврологическим дефицитом [1, 2].

Основное значение в патогенезе классической ФКУ имеет неспособность фенилаланингидроксилазы перерабатывать фенилаланин до тирозина. В результате в организме накапливается фенилаланин и продукты его аномального обмена (фенилпировиноградная, фенилуксусная, фенилмолочная кислоты) [1–3].

В числе других патогенетических факторов рассматриваются нарушения аминокислотного транспорта через гематоэнцефалический барьер, нарушения церебрального пула аминокислот с последующим нарушением синтеза протеолипидных белков, нарушения миелинизации, низкие уровни нейротрансмиттеров (серотонин и др.) [1–4].

Фенилкетонурия I (классическая или тяжелая) — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена фенилаланингидроксилазы (длинное плечо хромосомы 12); выявлены 12 различных гаплотипов, из которых около 90% ФКУ ассоциировано с четырьмя гаплотипами. Наиболее частые мутации в гене фенилаланингидроксилазы: R408W, R261Q, IVS10 nt 546, Y414C. В основе болезни — дефицит фенилаланин-4-гидроксилазы, обеспечивающей конверсию фенилаланина в тирозин, что приводит к накоплению в тканях и физиологических жидкостях фенилаланина и его метаболитов [1–4].

Особую группу составляют атипичные варианты ФКУ, при которых клиническая картина напоминает классическую форму болезни, но по показателям развития, несмотря на проведение диетотерапии, не отмечается положительной динамики. Эти варианты ФКУ связаны с дефицитом тетрагидроптерина, дегидроптеринредуктазы, 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, гуанозин-5-трифосфатциклогидролазы и т. д. [1–4].

Фенилкетонурия II (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, при котором генный дефект локализуется в коротком плече хромосомы 4 (участок 4р15.3), характеризующееся недостаточностью дегидроптеринредуктазы, приводящей к нарушению восстановления активной формы тетрагидробиоптерина (кофактор в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана) в сочетании со снижением в сыворотке крови и спинномозговой жидкости фолатов. Результатом являются метаболические блоки в механизмах превращения фенилаланина в тирозин, а также предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового рядов (L-дофа, 5-окситриптофан). Болезнь описана в 1974 г. [1–4].

Фенилкетонурия III (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптеринтрифосфата (описано в 1978 г.). Дефицит тетрагидробиоптерина приводит к расстройствам, сходным с нарушениями при ФКУ II [1–4].

Примаптеринурия — атипичная ФКУ у детей с легкой гиперфенилаланинемией, у которых в моче в больших количествах присутствует примаптерин и некоторые его производные при наличии нормальной концентрации в спинномозговой жидкости нейромедиаторных метаболитов (гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот). Энзиматический дефект пока не выявлен [1–4].

Материнская ФКУ — заболевание, сопровождающееся снижением уровня интеллекта (до умственной отсталости) среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих специализированную диету в совершеннолетнем возрасте. Патогенез материнской ФКУ детально не изучен, но предполагается ведущая роль хронической интоксикации плода фенилаланином и продуктами его аномального метаболизма [1–4].

R. Koch и соавт. (2008) при аутопсии головного мозга младенца, у матери которого отмечалась ФКУ (без адекватного контроля за уровнем фенилаланина в крови), обнаружили ряд патологических изменений: низкий вес мозга, вентикуломегалию, гипоплазию белого вещества и задержку миелинизации (без признаков астроцитоза); хронических изменений в сером веществе головного мозга не было обнаружено. Предполагается, что нарушения в развитии белого вещества мозга ответственны за формирование неврологического дефицита при материнской ФКУ [5].

В практических целях в медико-генетических центрах РФ используется условная классификация ФКУ, основанная на уровнях содержания фенилаланина в сыворотке крови: классическая (тяжелая или типичная) — уровень фенилаланина выше 20 мг% (1200 мкмоль/л); средняя — 10,1–20 мг% (600–1200 мкмоль/л), а также уровень фенилаланина 8,1–10 мг%, если он устойчив на фоне физиологической нормы потребления белка в рационе питания; легкая (гиперфенилаланинемия, не требующая лечения) — уровень фенилаланина до 8 мг% (480 мкмоль/л) [2].

Клинические проявления и диагностика

При рождении дети с ФКУ I выглядят здоровыми, хотя чаще имеется специфический хабитус (светлые волосы, голубые глаза, суховатая кожа). При отсутствии своевременного выявления и лечения болезни в течение первых двух месяцев жизни у них появляется частая и интенсивная рвота и повышенная раздражительность. Между 4 и 9 месяцами становится очевидным выраженное отставание в психомоторном развитии [1–4].

Пациентов отличает специфический («мышиный») запах кожных покровов. Выраженные неврологические нарушения у них редки, но характерны черты гиперактивности и расстройств аутистического спектра. При отсутствии своевременного лечения уровень IQ составляет < 50. Судорожные приступы, характерные для детей с выраженным интеллектуальным дефицитом, чаще дебютируют в возрасте до 18 месяцев (могут исчезать спонтанно). В раннем возрасте приступы нередко имеют форму инфантильных спазмов, впоследствии трансформируясь в тоникоклонические припадки [1–4].

Из диагностических методов (помимо определения содержания в крови уровней фенилаланина и тирозина), используются проба Феллинга, тест Гатри, хроматография, флуориметрия, поиск мутантного гена. Широко применяются ЭЭГ и МРТ-исследование [1–5].

При ЭЭГ выявляются нарушения, преимущественно в виде паттерна гипсартимии (даже при отсутствии приступов); типичны единичные и множественные фокусы спайк- и полиспайк-разрядов [1–4].

МРТ-данные обычно аномальны вне зависимости от проведения/отсутствия лечения ФКУ: на Т2-взвешенном изображении имеется повышение интенсивности сигнала в перивентрикулярном и субкортикальном белом веществе задних отделов гемисфер. Хотя у детей может отмечаться кортикальная атрофия, изменений сигнала в стволе, мозжечке или коре головного мозга не обнаруживается. Описанные изменения при МРТ-исследовании не соотносятся с уровнем IQ, но зависят от уровня содержания фенилаланина в крови [1–4].

При фенилкетонурии II у пациентов клиническая симптоматика появляется в начале второго года жизни. Несмотря на проведение диетотерапии, назначаемой после выявления повышенного уровня содержания в крови фенилаланина в периоде новорожденности, отмечается прогрессирующее течение болезни. Имеется выраженная умственная отсталость, признаки повышенной возбудимости, судороги, мышечная дистония, гиперрефлексия (сухожильная) и спастический тетрапарез. Нередко к 2–3-летнему возрасту наступает летальный исход [1–4].

Клиническая картина фенилкетонурии III напоминает таковую ФКУ II; она включает следующую триаду признаков: глубокая умственная отсталость, микроцефалия, спастический тетрапарез [1–4].

Профилактика

Необходимо своевременное выявление ФКУ с использованием соответствующих скрининг-тестов в родильных домах, а также генетическое консультирование. Будущим матерям c ФКУ для предотвращения повреждения плода до зачатия и на протяжении всей беременности рекомендуется строго соблюдать диету с низким содержанием фенилаланина, поддерживая его уровень < 4 мг% (< 242 мкмоль/л). Потомство матерей с легкой ФКУ (фенилаланин < 6,6 мг% или < 400 мкмоль/л) не страдает [1–4].

Новые методы лечения

В настоящее время интенсивно разрабатываются сразу несколько видов альтернативной терапии ФКУ. Среди них: так называемый метод «больших нейтральных аминокислот» (large neutral amino acids), энзимотерапия фенилаланингидроксилазой, фенилаланинаммониалиазой; лечение тетрагидробиоптерином (Сапроптерин) [6–11].

Есть данные об успешном лечении пациентов с умеренной или легкой ФКУ с применением тетрагидробиоптерина (10–20 мг/кг/сут) [7, 9, 10].

D. M. Ney и соавт. (2008) показали, что использование пищевых гликомакропептидов при ФКУ (с ограниченной дотацией незаменимых кислот) снижает концентрации фенилаланина в плазме крови и головном мозге, а также способствует адекватному физическому развитию [8]. Экспериментальным методом лечения ФКУ является введение гена фенилаланингидроксилазы непосредственно в пораженные клетки печени. В РФ указанные методы в настоящее время не применяются.

Диетотерапия

Именно лечебная диета максимально эффективна в предотвращении интеллектуального дефицита при тяжелой (классической) ФКУ. Наибольшее значение имеет возраст пациента к моменту начала диетотерапии (IQ снижается примерно на 4 балла за каждый месяц от рождения до начала лечения). Подходы к диетотерапии ФКУ в разных странах несколько различаются, но сами их принципы являются согласованными [1–4].

Диетические ограничения не показаны младенцам, у которых уровень фенилаланина в крови находится в пределах 2–6 мг% (120–360 мкмоль/л). Основа диеты при ФКУ — назначение рационов питания с низким содержанием фенилаланина, источником которого является белковая пища. Такая диета назначается всем пациентам первого года жизни. Она должна быть назначена детям с выявленной ФКУ до 8-недельного возраста; ее применение в более позднем возрасте гораздо менее эффективно [1–4].

Общая характеристика диеты при ФКУ. Лечебный рацион питания при ФКУ представлен тремя основными компонентами: лечебные продукты (смеси аминокислот без фенилаланина), натуральные продукты питания (подобранные), малобелковые продукты на основе крахмала.

Из рациона питания при ФКУ исключают продукты животного происхождения с высоким содержанием белка (мясо, птица, рыба, молочные продукты и т. д.). Грудное молоко на первом году жизни ограничивается (ранее отменялось полностью). Из смесей (заменителей грудного молока) предпочтение отдается содержащим меньшее количество белка [1–4].

Диетотерапия на первом году жизни. Эквивалентную замену по белку и фенилаланину производят с использованием «порционного» способа расчета: 50 мг фенилаланина приравниваются к 1 г белка (для адекватной замены продуктов по белку и фенилаланину). Так как фенилаланин является эссенциальной аминокислотой, для обеспечения нормального развития ребенка с ФКУ должна быть удовлетворена минимальная потребность в ней. В течение первого года жизни допустимое количество фенилаланина составляет от 90 до 35 мг/кг ребенка [1–4].

Для детей с ФКУ в возрасте до 12 месяцев в РФ в настоящее время представлены следующие лечебные продукты зарубежного и отечественного производства: Афенилак (РФ), MD мил ФКУ-0 (Испания) и ХР Аналог LCP (Нидерланды-Великобритания).

Диетотерапию начинают при уровне фенилаланина в крови от 360–480 ммоль/л и выше. Именно показатель его содержания в крови считается главным критерием диагностики и оценки эффективности проводимого лечения.

Введение прикорма и дополнительных продуктов питания. После трех месяцев рацион питания начинают расширять за счет использования соков (фруктовых и ягодных), назначая их с 3–5 капель, с постепенным увеличением объема до 30–50 мл, а к концу первого года жизни — до 100 мл. Основные соки: яблочный, грушевый, сливовый и т. д. Фруктовые пюре назначают, увеличивая их количество в рационе питания аналогично с таковым вводимого сока [2].

В период с 4–4,5 месяцев в рацион питания вводят первый прикорм в виде овощного пюре, приготовленного самостоятельно (или плодоовощных консервов для питания детей грудного возраста — последние без добавления молока). Далее последовательно назначается 2-й прикорм — каша (10%) из молотого саго или безбелковой крупки. Могут быть использованы безмолочные каши промышленного производства на основе кукурузной и/или рисовой муки, содержащие не более 1 г белка в 100 мл готового к употреблению продукта.

После 6 месяцев в питание можно ввести кисели и/или муссы (безбелковые), которые готовятся с использованием амилопектинового набухающего крахмала и фруктового сока, безбелковый напиток с молочным вкусом Нутриген или низкобелковый молочный напиток PKU «Лопрофин».

С 7 месяцев ребенок с ФКУ может получать низкобелковые изделия «Лопрофин», например, спиральки, спагетти, рис или безбелковую вермишель, а с 8 месяцев — специальный безбелковый хлеб [2].

Диетотерапия у детей старше одного года. Особенности составления лечебных диет для пациентов старше 12 месяцев заключаются в использовании продуктов на основе смесей аминокислот без фенилаланина и/или гидролизатов белка с незначительным его количеством (превышающим таковое в продуктах для детей с ФКУ первого года жизни), в состав которых введены комплексы витаминов, макро- и микроэлементов. Доля белкового эквивалента по мере роста детей постепенно увеличивается, а квота жирового и углеводного компонентов, наоборот, снижается (в дальнейшем — полностью исключается), что позволяет впоследствии значительно расширить рацион пациентов за счет подобранных натуральных продуктов [1–4].

Количество фенилаланина, которое детям различного возраста разрешается получать алиментарным путем при следовании лечебной диете, постепенно снижается с 35 до 10 мг/кг/сут [1–4].

В диетотерапии детей старше одного года принято использовать специализированные лечебные продукты (на основе смесей аминокислот без фенилаланина): Тетрафен 30, Тетрафен 40, Тетрафен 70, MD мил ФКУ-1, MD мил ФКУ-3 (Испания).

Особым разнообразием и проверенным годами качеством отличаются продукты «Нутриции» (Нидерланды–Великобритания): П-АМ 1, П-АМ 2, П-АМ 3, Изифен (готовый к употреблению продукт), а также ХР Максамейд и ХР Максамум с нейтральным и апельсиновыми вкусами.

Рекомендуется осуществлять постепенный переход со специализированной смеси (для грудного возраста) на продукты для детей более старшего возраста постепенно (в течение 1–2 недель). При этом объем предыдущей смеси уменьшают на 1/4–1/5 часть и добавляют эквивалентное по белку количество нового продукта. Новый лечебный продукт (количество которого рассчитывают в зависимости от массы тела и допустимых по возрасту количеств фенилаланина) предпочтительно давать ребенку дробно, 3–4 раза в день, предлагая его запивать соками, водой или другими напитками [2].

Ассортимент продуктов для детей с ФКУ существенно ограничен. В периоде максимально строгого соблюдения диеты (грудной и ранний детский возраст) обязательно использование специализированных лечебных продуктов. Целью их применения при ФКУ является замещение источников белка при полном соответствии нормам потребления основных нутриентов детьми (с учетом возраста и конкретной клинической ситуации). Часть лечебных продуктов содержит полиненасыщенные жирные кислоты (омега-6 и омега-3) в соотношении 5:1–10:1; таким источникам пищи отдается предпочтение [1–4].

Из специальных продуктов применяются сухие аминокислотные смеси, лишенные содержания фенилаланина, с дотацией белкового эквивалента — его артифициального аналога (в количествах, соответствующих возрасту больных ФКУ).

Другие доступные в РФ малобелковые продукты для диетотерапии ФКУ включают саго, специальный хлеб, вермишель и другие виды лечебного питания [2, 3]. Эти лечебные продукты (амилофены) основаны на крахмалах, не содержащих трудноусвояемых углеводов и минеральных веществ. Они представлены макаронными изделиями, крупами, саго, специальной мукой, хлебобулочными изделиями, инстантами для приготовления киселей, муссов и т. д. Витаминные добавки повышают питательную ценность продуктов с низким содержанием белков [2].

Существуют также малобелковые продукты зарубежного производства, Лопрофины (Нидерланды-Великобритания), на основе крахмалов (пшеничного, рисового, картофельного, кукурузного и т. д.), включающие макаронные изделия, крупы для приготовления каш, специальные сорта хлеба (из тапиоки, пшеничного и рисового крахмала), печенье, крекеры, сухари, а также мука, различные дессерты, приправы и соусы с привлекательным вкусом, значительный ассортимент напитков (включая заменители молока, сливок и кофе) и т. д. [3].

Расчет и составление диеты. Используется следующая формула: А = В С, где А — общая потребность в белках, В — белок натуральной пищи, С — белок, обеспечиваемый за счет лечебных продуктов питания [1–4].

Обогащение диеты тирозином. Некоторые исследователи предлагают обогащать диету с низким содержанием фенилаланина тирозином, хотя при этом отсутствует статистически достоверное подтверждение лучшего интеллектуального развития при следовании ФКУ-рациону [11].

Органолептические свойства диеты. Вкусовые свойства практически всех искусственных лечебных продуктов для пациентов с ФКУ специфические. Для маскировки органолептически неприятных качеств лечебной диеты при ФКУ используют различные вкусовые добавки (лишенные белка) и специальные рецептуры. Подсластитель аспартам не должен использоваться, так как расщепляется до фенилаланина, метанола и аспартата [2].

Контроль эффективности диетотерапии. Основан на регулярном контроле содержания фенилаланина в крови (он должен находиться в средних пределах 3–4 мг% или 180–240 мкмоль/л) [1–4].

В РФ используется следующая схема контроля за содержанием фенилаланина в крови у пациентов с ФКУ: до 3-месячного возраста — 1 раз в неделю (до получения стабильных результатов) и далее не менее 2 раз в месяц; от 3 месяцев до 1 года — 1 раз в месяц (при необходимости — 2 раза в месяц); от 1 года до 3 лет — не менее 1 раза в 2 месяца; после 3 лет — 1 раз в 3 месяца [2].

Постоянно контролируется нутритивный статус больного, его физическое и интеллектуальное, эмоциональное и речевое развитие. При необходимости к обследованию больного привлекаются врачи-специалисты, проводится психолого-дефектологическое тестирование и ряд исследований (УЗИ внутренних органов, ЭКГ, ЭЭГ, МРТ головного мозга, общий анализ крови и мочи, протеинограмма крови, по показаниям — глюкоза, холестерин, креатинин, ферритин, сывороточное железо и др.). Общий анализ крови проводится с частотой 1 раз в месяц, биохимическое исследование крови — по показаниям [1–4].

Питание при инфекционных заболеваниях. При интеркуррентных заболеваниях с гипертермией, интоксикацией и/или диспепсическими явлениями возможно временное прекращение диетотерапии (на несколько дней) с заменой лечебных продуктов на натуральные (с невысоким содержанием белка). По завершении острого периода заболевания лечебный продукт снова вводится в рацион питания, но за менее продолжительный период, чем в начале диетотерапии [2].

Прекращение диетотерапии. Дискутабельным моментом продолжает оставаться возраст пациентов с ФКУ, в котором можно прекращать диетотерапию.

Есть данные, что при отмене диетотерапии в 5-летнем возрасте у одной трети детей с ФКУ отмечалось снижение уровня IQ на 10 баллов и более в течение последующих 5 лет. У пациентов старше 15 лет перерывы в диетотерапии нередко сопровождаются прогрессирующими изменениями белого вещества мозга (по данным МРТ) [1].

Диетотерапия пациентов с классической ФКУ должна быть пожизненной [1–4].

В РФ, в соответствии с законодательством, специальная диетотерапия должна предоставляться пациенту бесплатно, независимо от степени инвалидизации и возраста пациента. Строгое, обязательное диетическое лечение ФКУ проводится обычно до 18-летнего возраста с последующим расширением рациона. Совершеннолетним пациентам рекомендуется отказаться от потребления высокобелковых продуктов животного происхождения (общее количество белка при этом не должно превышать 0,8–1,0 г/кг/сут).

Литература

Blau N. et al. Phenylketonuria // Lancet. 2021. № 376. P. 1417–1427.
Лечебное питание при наследственных нарушениях обмена (Е70.0-Е74.2). В кн.: Клиническая диетология детского возраста / Под ред. Боровик Т. Э., Ладодо К. С. М.: «МИА». 2008. С. 330–383.
Harding C. O. et al. Advances and challenges in phenylketonuria // J. Inherit. Metab. Dis. 2021. V. 33. P. 645–648.
Lord B. et al. Implications of resolving the diagnosis of PKU for parents and children // J. Pediatr. Psychol. 2008. V. 33. P. 855–866.
Koch R. et al. Neuropathology of a 4-month-old infant born to a woman with phenylketonuria // Dev. Med. Child. Neurol. 2008. V. 50. P. 230–233.
Van Spronsen F. J. et al. Large neutral amino acids in the treatment of PKU: from theory to practice // J. Inherit. Metab. Dis. 2021. V. 33. P. 671–676.
Harding C. O. New era in treatment for phenylketonuria: pharmacologic therapy with sapropterin dihydrochloride // Biologics. 2021. V. 9. P. 231–236.
Ney D. M. et al. Dietary glycomacropeptide supports growth and reduces the concentrations of phenylalanine in plasma and brain in a murine model of phenylketonuria // J. Nutr. 2008. V. 138. P. 316–322.
Singh R. H. et al. BH4 therapy impacts the nutrition status and intake in children with phenylketonuria: 2-year follow-up // J. Inherit. Metab. Dis. 2021. V. 33. P. 689–695.
Trefz F. K. et al. Sapropterin dihydrochloride: a new drug and a new concept in the management of phenylketonuria // Drugs Today. 2021. V. 46. P. 589–600.
Webster D. et al. Tyrosine supplementation for phenylketonuria // Cochrane Database Syst. Rev. 2021. V. 8: CD001507.

В. М. Студеникин,доктор медицинских наук, профессор
Т. Э. Боровик,доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Бушуева,кандидат медицинских наук

НЦЗД РАМН, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: studenikin@nczd.ru